Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 "О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения"

В соответствии со статьей 7 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, пунктом 84 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 98, и Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 108 "О реализации Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза" Совет Евразийской экономической комиссии РЕШИЛ:

1. Утвердить прилагаемые Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (далее - Правила).

2. Установить, что:

а) регистрация, подтверждение регистрации (перерегистрация), внесение изменений в регистрационное досье и иные связанные с регистрацией лекарственных средств для медицинского применения процедуры, предусмотренные законодательством государств - членов Евразийского экономического союза (далее соответственно - государства-члены, Союз) и не завершенные уполномоченными органами государств-членов до 1 января 2016 г., осуществляются в соответствии с законодательством государств-членов;

г) лекарственные препараты, зарегистрированные в соответствии с законодательством государств-членов, должны быть приведены в соответствие с требованиями международных договоров и актов, составляющих право Союза, до 31 декабря 2025 г.;

д) регистрационные удостоверения лекарственных препаратов, выданные в соответствии с законодательством государств-членов, действительны до окончания срока их действия, но не позднее 31 декабря 2025 г.

3. Государствам-членам в срок до 31 декабря 2016 года:

а) утвердить размер сборов (пошлин) или иных обязательных платежей, предусмотренных Правилами, с учетом сложности процедур и объема работ, выполняемых в референтном государстве и государствах признания, в том числе при:

регистрации лекарственного препарата;

подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата;

приведении регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями международных договоров и актов, составляющих право Союза;

б) определить органы (организации), уполномоченные на осуществление регистрации, подтверждение регистрации (перерегистрации), внесение изменений в регистрационное досье и иные связанные с регистрацией лекарственных средств для медицинского применения процедуры, предусмотренные Правилами, и проинформировать об этом Евразийскую экономическую комиссию.

4. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 2 декабря 2015 года, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования настоящего Решения.

1. Настоящие Правила определяют порядок осуществления регистрации, подтверждения регистрации (перерегистрации), внесения изменений в регистрационное досье и экспертизы лекарственных препаратов для медицинского применения в целях формирования общего рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (далее - Союз), а также иных связанных с регистрацией лекарственных препаратов для медицинского применения процедур (далее - процедуры, связанные с регистрацией), включающих в себя:

б) приостановление и отмену регистрации лекарственных препаратов или ограничение применения лекарственного препарата;

в) выдачу дубликатов регистрационного удостоверения лекарственного препарата.

2. Требования настоящих Правил распространяются на разработчиков и производителей лекарственных средств, держателей регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, их доверенных лиц, уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов в сфере обращения лекарственных средств.

3. Требования настоящих Правил не применяются в отношении:

а) лекарственных препаратов, которые предназначены для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, для профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия химических, биологических, радиационных факторов, разработаны по заданию уполномоченных в области безопасности и обороны органов государственной власти государств-членов и обращение которых регулируется законодательством государств-членов;

а.1) лекарственных препаратов, которые предназначены для применения в условиях чрезвычайных ситуаций, угрозы их возникновения или возникновения чрезвычайных ситуаций, для профилактики и лечения заболеваний и поражений, представляющих опасность для окружающих, полученных в результате воздействия химических, биологических, радиационных факторов, обращение которых регулируется законодательством государств-членов;

(пп. а.1) введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

б) ветеринарных лекарственных препаратов, обращение которых регулируется иными актами, входящими право Союза.

4. Регистрации в соответствии с настоящими Правилами подлежат лекарственные препараты, предназначенные для обращения на общем рынке лекарственных средств в рамках Союза или на территории одного из государств-членов.

5. Регистрации в рамках Союза не подлежат:

а) лекарственные препараты, изготовленные в аптеках;

б) фармацевтические субстанции;

в) лекарственные препараты, предназначенные для проведения доклинических и клинических исследований;

г) лекарственные средства, ввезенные физическими лицами для личного применения;

е) лекарственные препараты, не предназначенные для реализации на таможенной территории Союза;

ж) образцы лекарственных препаратов, предназначенные для регистрации, и стандартные образцы;

з) лекарственные препараты, предназначенные для использования в качестве выставочных образцов.

5.1. В случаях и порядке, предусмотренных законодательством государств-членов, допускается предоставление пациентам и применение в отношении их незарегистрированных лекарственных препаратов. К таким лекарственным препаратам относятся в том числе:

лекарственные препараты, ввозимые в государство-член для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо для оказания медицинской помощи ограниченной группе пациентов с редкой и (или) особо тяжелой патологией, на основании заключения (разрешительного документа), выданного уполномоченным органом государства-члена;

(п. 5.1 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

6. При признании лекарственного препарата орфанным на территориях всех или нескольких государств-членов в соответствии с законодательством государств-членов регистрация такого лекарственного препарата осуществляется в соответствии с разделами V и VII или разделами VI и VII настоящих Правил, а также в соответствии с требованиями раздела 16 части III приложения N 1 к настоящим Правилам.

При непризнании лекарственного препарата орфанным на территории какого-либо государства-члена в соответствии с законодательством этого государства регистрация такого лекарственного препарата осуществляется в этом государстве в соответствии с требованиями подраздела I раздела V настоящих Правил и приложения N 1 к настоящим Правилам.

В случае если лекарственный препарат предназначен для лечения орфанного заболевания, включенного в перечни, которые ведутся в соответствии с законодательством отдельного государства-члена, регистрация такого лекарственного препарата данным в референтном государстве в соответствии с настоящими Правилами с целью обращения лекарственного препарата на рынке только этого государства (национальная процедура регистрации) осуществляется в соответствии с разделами V и VII или разделами VI и VII настоящих Правил, а также в соответствии с положениями раздела 16 части III приложения N 1 к настоящим Правилам.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

7. Запрещается регистрация под одним торговым наименованием лекарственных препаратов, имеющих различный качественный состав действующих веществ.

8. Допускается регистрация одного лекарственного препарата с различными торговыми наименованиями в разных государствах-членах в следующих случаях:

а) использование предложенного торгового наименования может противоречить нормам права и морали или иным образом не учитывает национальные культурные и (или) языковые особенности;

б) интеллектуальные права на торговое наименование в виде товарного знака принадлежат лицу, отличающемуся от лица, подавшего заявление на регистрацию лекарственного препарата (далее - заявитель), или держателя регистрационного удостоверения, и заявитель или держатель регистрационного удостоверения не могут предоставить соответствующего лицензионного договора о предоставлении права использования товарного знака;

в) лекарственный препарат был зарегистрирован под разными торговыми наименованиями в соответствии с законодательством государств-членов до 31 декабря 2020 г.

9. Регистрация лекарственного препарата, подтверждение регистрации (перерегистрация), внесение изменений в регистрационное досье, а также процедуры, связанные с регистрацией, осуществляются уполномоченными органами.

10. Экспертиза лекарственного препарата осуществляется экспертной организацией, определенной в соответствии с законодательством государства-члена.

11. Уполномоченные органы и экспертные организации обеспечивают конфиденциальность информации, содержащейся в регистрационном досье лекарственного препарата, в процессе осуществления регистрации и экспертизы лекарственных препаратов, включая информацию, содержащуюся в закрытой части мастер-файла на активную фармацевтическую субстанцию.

Евразийская экономическая комиссия (далее - Комиссия) и Экспертный комитет по лекарственным средствам (далее - Экспертный комитет) обеспечивают конфиденциальность информации, содержащейся в регистрационном досье лекарственного препарата, полученной в процессе осуществления своей деятельности.

12. Заявитель в соответствии с законодательством государства-члена несет расходы на регистрацию, подтверждение регистрации (перерегистрацию), внесение изменений в регистрационное досье и экспертизу лекарственных препаратов, процедуры, связанные с регистрацией, а также на проведение инспекций в целях определения соответствия требованиям надлежащих фармацевтических практик, инициируемых в связи с осуществлением указанных процедур.

14. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства при получении заявления на регистрацию, подтверждение регистрации (перерегистрацию), внесение изменений в регистрационное досье и процедуры, связанные с регистрацией, присваивает ему уникальный номер, формируемый с использованием интегрированной информационной системы Союза (далее - интегрированная система), и сообщает его заявителю.

Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства не позднее 5 рабочих дней с даты представления заявителем регистрационного досье в электронном виде предоставляет доступ к сведениям регистрационного досье по запросу уполномоченных органов (экспертных организаций) государств признания посредством использования средств интегрированной системы.

При необходимости предоставления Комиссией доступа к нормативному документу по качеству лекарственного препарата с использованием средств интегрированной системы уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов направляют в Комиссию соответствующий письменный запрос, содержащий сведения о лабораториях, осуществляющих контроль качества, и экспертах, которым необходимо предоставить такой доступ.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 22.05.2023 N 60)

При необходимости ограничения ранее предоставленного Комиссией доступа к нормативному документу по качеству уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов направляют в Комиссию соответствующее письменное обращение с указанием сведений о лабораториях, осуществляющих контроль качества, и экспертах, доступ которых к документу необходимо ограничить.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 22.05.2023 N 60)

16. По результатам регистрации лекарственного препарата уполномоченный орган каждого государства-члена, зарегистрировавшего лекарственный препарат, выдает регистрационное удостоверение лекарственного препарата, подтверждающее факт его регистрации.

17. Регистрационное удостоверение лекарственного препарата выдается по единой форме и в соответствии с правилами заполнения регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения согласно приложению N 17 к настоящим Правилам уполномоченным органом, зарегистрировавшим лекарственный препарат.

При утрате или повреждении регистрационного удостоверения лекарственного препарата по заявлению держателя регистрационного удостоверения о выдаче дубликата регистрационного удостоверения лекарственного препарата уполномоченный орган, выдавший это регистрационное удостоверение, выдает его дубликат, оформленный в соответствии с правилами заполнения согласно приложению N 17 к настоящим Правилам.

Срок действия регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, зарегистрированный по процедуре условной регистрации, определяется с учетом положений подраздела VII.III раздела VII настоящих Правил.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

При этом в случаях, указанных в абзацах третьем и четвертом настоящего пункта, в рамках процедуры приведения в соответствие с требованиями Союза уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства могут устанавливаться одно или несколько дополнительных требований в соответствии с пунктом 116 настоящих Правил и в таком случае выдается регистрационное удостоверение со сроком действия 5 лет.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

19. Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее:

"аллерген" - любой лекарственный препарат, предназначенный для того, чтобы выявить или вызвать специфическое приобретенное изменение иммунологической реакции на вещество, вызывающее аллергию;

"безопасность лекарственного препарата (соотношение "польза - риск")" - оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного препарата по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациента или населения);

"биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог, биоподобный лекарственный препарат, биосимиляр)" - биологический лекарственный препарат, который содержит версию действующего вещества зарегистрированного биологического оригинального (референтного) препарата и для которого продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований с референтным препаратом по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности;

"биологическая доступность (биодоступность)" - скорость и степень, с которыми действующее вещество или его активная часть молекулы из дозированной лекарственной формы всасываются и становятся доступными в месте действия;

"биологическая эквивалентность (биоэквивалентность)" - отсутствие значимых различий в скорости и степени, с которыми действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества фармацевтических эквивалентов или фармацевтических альтернатив становятся доступными в месте своего действия при введении в одинаковой молярной дозе в схожих условиях в исследовании с надлежащим дизайном;

"биологический лекарственный препарат" - лекарственный препарат, действующее вещество которого произведено или выделено из биологического источника и для описания свойств и контроля качества которого необходимо сочетание биологических и физико-химических методов анализа с оценкой производственного процесса и методов его контроля;

"воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик)" - лекарственный препарат, который имеет такой же количественный и качественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и оригинальный препарат, и биоэквивалентность которого оригинальному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и эффективность существенно не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой;

"генератор радионуклидный" - любая система, содержащая фиксированный первичный радионуклид, из которого образуются вторичные радионуклиды, извлекающиеся путем элюирования или другим способом и использующиеся в радиофармацевтическом лекарственном препарате;

"гибридный лекарственный препарат" - лекарственный препарат, не подпадающий под определение воспроизведенного лекарственного препарата при невозможности подтверждения его биоэквивалентности с помощью исследований биодоступности, а также в случае, если в данном препарате произошли изменения действующего вещества (веществ), показаний к применению, дозировки, лекарственной формы или пути введения по сравнению с оригинальным препаратом;

"гомеопатический лекарственный препарат" - лекарственный препарат, произведенный по гомеопатической технологии с использованием гомеопатического сырья в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза или в случае их отсутствия в соответствии с требованиями гомеопатических фармакопей;

"государство признания" - государство-член, в котором лекарственный препарат зарегистрирован (регистрируется) с проведением экспертизы, включающей оценку экспертного отчета об оценке безопасности, эффективности и качества лекарственного препарата, подготовленного референтным государством;

"данные реальной клинической практики" - данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и (или) к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников;

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

"держатель регистрационного удостоверения" - юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на лекарственный препарат и которое несет ответственность за безопасность, эффективность и качество лекарственного препарата;

"доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики" - клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики;

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

"единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Союза" - общий информационный ресурс, формируемый в рамках интегрированной системы и содержащий сведения о лекарственных средствах, зарегистрированных или прошедших иные процедуры, связанные с регистрацией, в соответствии с настоящими Правилами;

"заявитель" - юридическое лицо, правомочное подавать заявление на регистрацию, подтверждение регистрации (перерегистрацию), внесение изменений в регистрационное досье лекарственных препаратов, иные процедуры, связанные с регистрацией, и несущее ответственность за достоверность информации, содержащейся в представленных им документах и данных регистрационного досье;

"иммунологический лекарственный препарат (иммунобиологический лекарственный препарат)" - лекарственный препарат, предназначенный для формирования активного или пассивного иммунитета, или диагностики наличия иммунитета, или диагностики (выработки) специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества;

"инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш)" - документ, утверждаемый уполномоченным органом государства-члена в соответствии с актами органов Союза, содержащий информацию для потребителя и сопровождающий лекарственный препарат в упаковке;

"качество лекарственного средства" - совокупность свойств и характеристик фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, обеспечивающая их соответствие целевому назначению согласно требованиям актов органов Союза;

"критическое замечание" – замечание эксперта о том, что представленные в регистрационном досье заявителем данные не подтверждают качество и (или) эффективность регистрируемого лекарственного препарата для медицинского применения или указывают на то, что соотношение "польза – риск" для лекарственного препарата является неприемлемым и риск причинения вреда здоровью человека вследствие приема лекарственного препарата превышает эффективность применения такого лекарственного препарата, что делает его регистрацию невозможной;

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 22.05.2023 N 60)

"лекарственная форма" - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого эффекта;

"лекарственное растительное сырье" - свежие или высушенные растения, водоросли, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств;

"лекарственный препарат с хорошо изученным медицинским применением" - лекарственный препарат, действующее вещество которого хорошо изучено в ходе медицинского применения, при этом признаны его эффективность и приемлемая степень безопасности, подтвержденные подробными библиографическими ссылками на опубликованные данные о пострегистрационных и (или) эпидемиологических исследованиях, и прошло не менее 10 лет с даты первого систематического и документированного применения действующего вещества (действующих веществ) данного лекарственного препарата не менее чем в 3 государствах-членах;

"международное непатентованное наименование" - наименование действующего вещества, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения;

"несущественное замечание" – замечание эксперта о том, что в представленных в регистрационном досье документах о качестве, безопасности и эффективности лекарственного препарата имеется отклонение от требований соответствующих актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, которое не может привести к риску причинения вреда здоровью человека вследствие приема лекарственного препарата;

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 22.05.2023 N 60)

"номер версии (последовательности) подачи документов электронного регистрационного досье" - номер, присвоенный заявителем документам регистрационного досье, представляемого в электронном виде в соответствии с требованиями к структуре документа, установленными Комиссией, вместе с заявлением о внесении изменений и (или) в ответ на запрос уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена, представляющий собой сведения о каждом представлении регистрационного досье в виде 4 арабских цифр (для первичного представления регистрационного досье указываются цифры "0000");

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 29.05.2024 N 43)

"общая характеристика лекарственного препарата" - документ, утверждаемый уполномоченным органом государства-члена, в соответствии с актами органов Союза, содержащий информацию для медицинских работников о безопасном и эффективном применении лекарственного препарата;

"общепринятое (группировочное) наименование" - наименование лекарственного препарата, не имеющего международное непатентованное наименование, или комбинации лекарственных препаратов, используемое в целях объединения их в группу под единым наименованием исходя из одинакового качественного состава действующих веществ;

"оригинальный лекарственный препарат" - лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность;

"орфанный (редкий) лекарственный препарат" - лекарственный препарат, предназначенный для диагностики, этиопатогенетического или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания) редких (орфанных) заболеваний, частота которых не превышает официально определенного уровня в государстве-члене;

"представитель держателя регистрационного удостоверения" - юридическое лицо, зарегистрированное в соответствии с законодательством государства-члена, или обособленное подразделение юридического лица, расположенные на территории государства-члена и уполномоченное держателем регистрационного удостоверения на выполнение действий, связанных с обращением лекарственных средств на территории государства-члена;

"производитель лекарственных средств" - организация, осуществляющая деятельность по производству лекарственных средств и имеющая разрешение (лицензию) на такой вид деятельности, выданную уполномоченным органом страны-производителя;

"радиофармацевтический лекарственный препарат" - лекарственный препарат, содержащий в готовом для применения состоянии один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов) в качестве действующего вещества или в составе действующего вещества;

"регистрационное досье" - комплект документов (в том числе заявление), оформляемых в соответствии с настоящими Правилами, представляемый для проведения процедур, связанных с регистрацией, подтверждением регистрации (перерегистрацией) лекарственного препарата;

"регистрационное удостоверение лекарственного препарата" - документ единой формы, выдаваемый уполномоченным органом, подтверждающий факт регистрации лекарственного препарата и являющийся разрешением для его медицинского применения на территории государства-члена;

"регистрационный номер" - кодовое обозначение, присваиваемое лекарственному препарату по факту регистрации на территории государства-члена;

"регистрация лекарственного препарата" - процесс получения разрешения для медицинского применения лекарственного препарата на территориях одного или нескольких государств-членов, осуществляемый в соответствии с настоящими Правилами;

"референтное государство" - государство-член, осуществляющее подготовку экспертного отчета об оценке безопасности, эффективности и качества лекарственного препарата на основании экспертизы лекарственного препарата в соответствии с настоящими Правилами;

"референтный лекарственный препарат" - лекарственный препарат, который используется в качестве препарата сравнения и является эталоном, по которому определяются (нормируются) свойства лекарственного препарата;

"риски, связанные с применением лекарственного препарата" - любые риски, связанные с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата в отношении здоровья пациентов или населения, или риски, ведущие к нежелательному воздействию на окружающую среду;

"спецификация" - перечень показателей качества, ссылок на аналитические методики и испытания и нормы, представляющие собой численные (количественные) пределы, диапазоны и прочие критерии для указанных показателей качества;

"стандартный образец" - идентифицированное однородное вещество или смесь веществ, предназначенные для использования в химических, физических и биологических исследованиях, в которых его свойства сравниваются со свойствами исследуемого лекарственного средства, и обладающее достаточной для соответствующего применения степенью чистоты;

"торговое наименование лекарственного препарата" - наименование, под которым зарегистрирован лекарственный препарат;

"фармацевтическая субстанция (активная фармацевтическая субстанция)" - лекарственное средство, предназначенное для производства и изготовления лекарственных препаратов;

"эффективность лекарственного препарата" - совокупность характеристик, обеспечивающих достижение профилактического, диагностического или лечебного эффекта либо восстановление, коррекцию или модификацию физиологической функции.

21. Процедура взаимного признания осуществляется:

а) референтным государством в соответствии с настоящими Правилами с целью обращения лекарственного препарата на рынке только этого государства (национальная процедура регистрации);

22. Децентрализованная процедура регистрации осуществляется одновременно несколькими государствами-членами, в которые подано заявление о регистрации лекарственного препарата, с выбором референтного государства.

23. Заявитель самостоятельно осуществляет выбор референтного государства и при необходимости государства признания при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата.

Заявитель вправе отозвать свое заявление в любое время до окончания осуществления процедуры регистрации лекарственного препарата, письменно уведомив об отзыве уполномоченный орган государства-члена, в котором рассматривается заявление.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

В случае отзыва заявления уполномоченный орган государства-члена, в котором рассматривается заявление, прекращает его рассмотрение по существу и возвращает заявителю оригиналы представленных вместе с заявлением документов и (или) сведений.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

24. Только одно государство может выступать в качестве референтного государства.

25. Требования к документам и данным регистрационного досье в формате общего технического документа, представляемого на регистрацию лекарственного препарата, установлены приложениями N 1 - 5 к настоящим Правилам.

27. Уполномоченный орган или экспертная организация референтного государства в случае выявления в ходе проведения процедур регистрации, подтверждения регистрации (перерегистрации), внесения изменений в регистрационное досье или процедур, связанных с регистрацией, фактов, ставящих под сомнение достоверность сведений, представленных заявителем в регистрационном досье в отношении проведенных доклинических (неклинических) исследований (испытаний) лекарственных средств и клинических исследований (испытаний) лекарственных препаратов или производства лекарственного средства, включая производство фармацевтической субстанции или организацию системы фармаконадзора, инициирует проведение фармацевтическим инспекторатом этого государства инспекции на соблюдение требований соответствующих надлежащих фармацевтических практик. Такие инспекции могут быть также инициированы в случаях, указанных в пунктах 31, 33, 35, 37 - 39 настоящих Правил. Ответственность за своевременную инициацию соответствующих внеплановых инспекций в случае их необходимости несет уполномоченный орган референтного государства.

28. Производство лекарственных средств должно соответствовать Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.

29. При подаче заявления на регистрацию, подтверждение регистрации (перерегистрацию), приведение в соответствие с требованиями Союза лекарственного препарата заявитель должен представить в составе регистрационного досье действующий документ, подтверждающий соответствие требованиям надлежащей производственной практики Союза, производственной площадки (производственных площадок), осуществляющей производство готовой лекарственной формы и выпускающий контроль качества лекарственного препарата, заявленного к регистрации, подтверждению регистрации (перерегистрации), приведению в соответствие с требованиями Союза.

а) действующие документы, подтверждающие соответствие производственной площадки (производственных площадок), осуществляющей производство готовой лекарственной формы и выпускающий контроль качества лекарственного препарата, требованиям надлежащей производственной практики, выданные производителю лекарственного препарата уполномоченным органом страны - производителя лекарственного препарата;

б) копия отчета о результатах последней инспекции производственной площадки (производственных площадок на этапах производства), проведенной уполномоченным органом страны-производителя и (или) иным уполномоченным органом в течение последних 3 лет;

в) сведения о результатах всех инспекций данной производственной площадки (производственных площадок) на соответствие требованиям надлежащей производственной практики, проведенных в течение последних 3 лет;

г) сведения о рекламациях в отношении качества лекарственных препаратов, произведенных на данной производственной площадке (производственных площадках), за последние 3 года;

д) согласие на проведение фармацевтической инспекции на соответствие требованиям надлежащей производственной практики Союза;

е) копия основного досье (мастер-файл) производственной площадки (производственных площадок).

31. Референтное государство на основании представленных заявителем документов, указанных в пункте 30 настоящих Правил, с учетом оценки возможных рисков принимает решение о необходимости проведения внеплановой фармацевтической инспекции на соответствие требованиям надлежащей производственной практики Союза в срок проведения регистрационных процедур в отношении лекарственного препарата или о включении инспекции производственной площадки (производственных площадок), на которой осуществляется производство лекарственного препарата, заявленного на регистрацию или на приведение в соответствие с требованиями Союза, в том числе при необходимости фармацевтической субстанции, в план проведения инспекций в первые 3 года после завершения регистрационных процедур.

32. В случае документального обоснования уполномоченным органом референтного государства невозможности проведения внеплановой инспекции производственной площадки (производственных площадок) лекарственного препарата референтным государством в сроки проведения регистрационных процедур в отношении лекарственного препарата заявитель имеет право по согласованию с референтным государством обратиться в одно из государств-членов с заявлением о проведении инспекции данной производственной площадки (производственных площадок) на соответствие требованиям надлежащей производственной практики Союза.

В случае письменного отказа уполномоченными органами государств признания в проведении внеплановой инспекции производственной площадки (производственных площадок) лекарственного препарата, уполномоченный орган референтного государства обязан организовать и провести внеплановую инспекцию в сроки проведения регистрационных процедур в отношении лекарственного препарата.

33. Решение о необходимости проведения внеплановой фармацевтической инспекции на соответствие требованиям надлежащей производственной практики Союза выносится уполномоченным органом референтного государства в процессе осуществления:

а) процедуры регистрации - для лекарственных препаратов, произведенных на площадках, осуществляющих производство готовой лекарственной формы и выпускающий контроль качества, ранее не подвергавшихся инспектированию уполномоченным органом (организацией) как минимум одного государства-члена;

б) процедуры приведения в соответствие с требованиями Союза - для лекарственных препаратов, ранее зарегистрированных в государствах-членах, в случае указания (введения, изменения) производственной площадки (производственных площадок), ранее не подвергавшейся инспектированию уполномоченным органом (организацией) как минимум одного государства-члена.

34. Доклинические исследования безопасности лекарственных средств проводятся в соответствии с требованиями правил надлежащей лабораторной практики Союза, утверждаемых Комиссией.

Клинические исследования лекарственных препаратов проводятся в соответствии с требованиями правил надлежащей клинической практики Союза, утверждаемых Комиссией.

35. Доклинические исследования безопасности лекарственных средств, проведенные в государствах, не являющихся членами Союза, рассматриваются в процессе экспертизы лекарственных препаратов при условии, что они спланированы, проведены и описаны в отчете о доклиническом исследовании в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики, эквивалентными требованиям Союза (или не ниже).

Клинические исследования лекарственных препаратов, проведенные в государствах, не являющихся членами Союза, рассматриваются в процессе экспертизы лекарственных препаратов при условии, что они спланированы, проведены и описаны в отчете о клиническом исследовании в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики, эквивалентными требованиям Союза (или не ниже), а также принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования".

В процессе экспертизы лекарственного препарата уполномоченный орган референтного государства имеет право назначить внеплановую инспекцию на предмет соблюдения правил надлежащей лабораторной практики Союза в случае:

выявления в ходе проведения экспертизы лекарственного препарата фактов, ставящих под сомнение достоверность результатов, полученных в ходе проведения доклинических исследований;

выявления сомнительных (неправдоподобных или противоречивых с медико-биологической точки зрения) результатов исследований;

наличия иных обстоятельств, предусмотренных правилами проведения фармацевтических инспекций, утверждаемыми Комиссией.

36. При регистрации лекарственного препарата отчеты о проведенных клинических исследованиях, включенные в состав модуля 5 его регистрационного досье, рассматриваются в процессе экспертизы при соблюдении одного из следующих условий:

клинические исследования проведены в соответствии с законодательством государств-членов и на их территории до 1 января 2016 г. (по дате последнего визита последнего пациента (добровольца)) или продолжали проводиться по состоянию на 1 января 2016 г. (при завершенном наборе пациентов (добровольцев) в исследование);

клинические исследования проведены частично или полностью на территориях стран региона Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) до 1 января 2016 г. (по дате последнего визита последнего пациента), на основании которых лекарственный препарат зарегистрирован на территориях стран региона Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH);

клинические исследования, инициированные после 1 января 2016 г., проведены в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза, при этом как минимум одно из клинических исследований проведено полностью или частично (в отношении данных, полученных от субъектов исследования) на территории Союза.

Если требования, указанные во втором - четвертом абзацах настоящего пункта, не выполняются, до подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата заявитель проводит клинические исследования (как минимум одно исследование по усмотрению заявителя и по согласованию с уполномоченным органом) полностью или частично на территории Союза или при проведении экспертизы регистрационного досье по решению уполномоченного органа назначается внеплановая инспекция одного из клинических центров, в которых проводилось клиническое исследование.

Положения настоящего пункта не применяются в отношении орфанных лекарственных препаратов.

37. Уполномоченный орган референтного государства на основании представленных заявителем документов и сведений с учетом оценки возможных рисков принимает решение о необходимости (или отсутствии необходимости) проведения внеплановой инспекции клинических исследований лекарственного препарата, в том числе исследований биоэквивалентности, в срок проведения регистрации лекарственного препарата на соответствие требованиям надлежащей клинической практики Союза или о включении инспекции клинического исследования в план проведения инспекций в первые 3 года после регистрации лекарственного препарата. В этом случае плановая инспекция проводится по меньшей мере в одном исследовательском центре в соответствии с правилами проведения фармацевтических инспекций, утверждаемыми Комиссией.

38. Решение о необходимости проведения внеплановой инспекции клинического исследования на соответствие требованиям надлежащей клинической практики Союза (или на соответствие требованиям надлежащей лабораторной практики Союза - в отношении применимых пунктов) выносится уполномоченным органом на основании комплексной оценки следующих факторов:

отсутствие информации об одобрении независимым этическим комитетом клинического исследования;

выявление фактов нарушения в получении информированного согласия или информации, представляемой субъектам исследования;

(в ред. решения Совета Евразийской экономической комиссии от 30.01.2020 N 9)

наличие вопросов, связанных с административной структурой клинического исследования (отсутствие или неясность информации);

наличие существенных поправок, не отраженных в протоколе в ходе исследования в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утверждаемыми Комиссией;

отсутствие или недостаточность в протоколе и отчете о клиническом исследовании сведений, описывающих определение показателей эффективности и (или) безопасности (относительно отбора, идентификации, обработки клинических образцов, условий количественного определения);

наличие сведений об исключении данных субъектов исследования из статистического анализа без обоснования причин;

выявление фактов, ставящих под сомнение достоверность сведений, представленных в регистрационном досье в отношении клинического исследования лекарственного препарата (необоснованные или неясные различия конечных точек эффективности и безопасности в протоколе и отчете клинического исследования; непоследовательность, неточность или неполнота записи данных, изменения протокола не учитываются в других документах клинического исследования, большое количество пропущенных значений, способное повлиять на статистическую мощность исследования);

неправдоподобность или несоответствие клинических данных (противоречивые результаты по сравнению с известными результатами других исследований, низкая частота сообщений о случаях серьезных нежелательных реакций и (или) неправдоподобные данные в пользу исследуемого препарата по сравнению с результатами других исследователей или других исследований, сомнительных (неправдоподобных или противоречивых) с медико-биологической точки зрения результатов между исследованиями или между исследовательскими центрами);

критическая зависимость (обоснование эффективности и безопасности препарата, а также соотношения его пользы - риска) от результатов только одного исследования или исследований на малой выборке субъектов;

предназначение лекарственного препарата для применения широкой популяцией населения (например, вакцины и другие лекарственные препараты, которые предназначены для одновременного применения большими группами населения);

высокая вероятность возникновения этических проблем (участие в исследовании уязвимых групп населения: дети, лица с когнитивными нарушениями, пациенты с заболеваниями, не имеющими альтернативной терапии, институционализированные пациенты и т.д. в соответствии с требованиями правил надлежащей клинической практики, утверждаемых Комиссией);

проведение клинического исследования в клиническом центре географического региона, где уровень требований к проведению клинических исследований ниже установленных в рамках Союза;

наличие сведений уполномоченных органов государств, не являющихся членами Союза, относительно проблем с соблюдением требований надлежащей клинической практики исследовательским центром или спонсором;

наличие обстоятельств, предусмотренных правилами проведения фармацевтических инспекций, утверждаемыми Комиссией.

39. Решение о необходимости проведения внеплановой инспекции в отношении результатов исследований биоэквивалентности выносится уполномоченным органом с учетом требований пунктов 37 и 38 настоящих Правил на основании комплексной оценки следующих факторов:

а) представление необоснованно однородных (неоднородных) данных исследования биоэквивалентности;

б) несоответствие количества пропущенных (выпадающих) значений предполагаемым значениям для данного действующего вещества или типа измерений;

в) неправдоподобность (несогласованность) представленных клинических, статистических или аналитических данных;

г) наличие противоречивых результатов исследований в отношении фармакокинетических параметров или межиндивидуальной (внутрииндивидуальной) вариабельности.

40. Внеплановая инспекция системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в рамках процедуры регистрации лекарственного препарата проводится в случаях, предусмотренных правилами надлежащей практики фармаконадзора, утверждаемыми Комиссией.

41. Экспертиза лекарственных препаратов проводится для получения научной оценки качества, безопасности и эффективности лекарственных средств и соотношения "польза - риск" лекарственных препаратов и может включать в себя:

а) оценку документов и сведений, представленных заявителем в регистрационном досье лекарственного препарата (оценка досье);

б) проведение лабораторных испытаний на соответствие требованиям нормативного документа по качеству и верификации аналитических методик контроля качества;

в) составление референтным государством экспертного отчета по оценке лекарственного препарата;

г) оценку государством признания экспертного отчета по оценке с учетом документов и сведений, содержащихся в регистрационном досье лекарственного препарата.

42. Основными принципами проведения экспертизы лекарственных препаратов при регистрации являются:

а) независимость и правовая защищенность экспертов при осуществлении ими профессиональной деятельности;

б) обязательность выполнения требований законодательства государств-членов, международных договоров и актов, составляющих право Союза;

в) научный подход, полнота, всесторонность и объективность исследований объектов экспертизы, обеспечение обоснованности результатов экспертизы в соответствии с документально установленными критериями приемлемости;

г) компетентность и высокий профессиональный уровень экспертных организаций и экспертов;

д) системность организации экспертизы лекарственных препаратов и ее методического обеспечения;

е) ориентация на мировой уровень развития науки и техники, нормы и правила технической и общественной безопасности;

ж) гласность результатов экспертизы при условии сохранения государственной, служебной и коммерческой тайны в соответствии с законодательством государств-членов, международными договорами и актами, составляющими право Союза.

43. При разработке, проведении доклинических (неклинических) и клинических исследований (испытаний) лекарственного препарата, его производстве, осуществлении фармаконадзора и подготовке документов, предусмотренных для проведения процедуры регистрации, подтверждения регистрации (перерегистрации), внесения изменений в регистрационное досье или иных процедур, связанных с регистрацией, разработчики, производители и держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов и их уполномоченные лица должны соблюдать законодательство государств-членов, международные договоры и акты, составляющие право Союза, а также руководствоваться оптимальными подходами, реализация которых позволит обеспечить выполнение таких требований, и которые изложены в том числе в решениях и рекомендациях, принимаемых Комиссией. В случае несоблюдения указанных рекомендаций заявитель должен представить обоснование допустимости выбранного подхода с точки зрения обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственного препарата. Представленное обоснование должно быть оценено при проведении экспертизы лекарственных препаратов.

44. Экспертиза лекарственного препарата не прерывается на срок проведения внеплановых фармацевтических инспекций на соответствие требованиям надлежащих практик Союза (производственной, лабораторной, клинической, фармаконадзора), но заключительный экспертный отчет по оценке может быть составлен уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства только с учетом результатов внеплановых фармацевтических инспекций (в случае их проведения). Указанные инспекции должны быть проведены в срок, не превышающий 180 календарных дней с даты принятия уполномоченным органом решения об инициировании инспекции.

47. В целях регистрации лекарственного препарата заявитель представляет в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства следующие документы и материалы:

образцы лекарственных препаратов.

Образцы лекарственных препаратов, специфические реагенты и другие материалы представляются в количествах, согласованных с экспертной организацией и необходимых для проведения не более чем 3-кратного анализа в соответствии с требованиями нормативного документа по качеству лекарственных препаратов или иными спецификациями, входящими в состав регистрационного досье, в срок, согласованный уполномоченным органом (экспертной организацией), не входящий в общий срок экспертизы и регистрации лекарственного препарата.

49. Экспертиза лекарственного препарата в референтном государстве включает в себя:

а) оценку полноты, комплектности и правильности оформления документов, представленных в регистрационном досье;

б) оценку документов и сведений, представленных заявителем в регистрационном досье лекарственного препарата, на предмет безопасности, эффективности и качества;

в) проведение лабораторных испытаний на соответствие требованиям нормативного документа по качеству и воспроизводимости заявленных методик контроля качества, осуществляемых в аккредитованных испытательных лабораториях;

д) составление референтным государством экспертного отчета по оценке лекарственного препарата.

51. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства отклоняет заявление на регистрацию лекарственного препарата в случае непредставления материалов регистрационного досье по замечаниям уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства и (или) неподтверждения оплаты сбора (пошлины) за регистрацию и экспертизу лекарственного препарата в случаях и порядке, установленных законодательством референтного государства.

52. Уполномоченный орган и (или) экспертная организация референтного государства при проведении регистрации и (или) экспертизы лекарственного препарата вправе направить заявителю запрос в письменном и (или) электронном виде о предоставлении недостающей дополнительной информации, необходимых разъяснений или уточнений документов и данных, представленных в регистрационном досье (в том числе предложения о внесении изменений в ОХЛП, инструкцию по медицинскому применению, макеты упаковки лекарственного препарата, нормативную документацию по качеству или иные документы регистрационного досье). После первого запроса последующие запросы допускаются только в случае возникновения дополнительных вопросов, касающихся сведений, представленных заявителем в ответе на предшествующий запрос.

Экспертиза, включающая в себя этапы, указанные в подпунктах "б" - "д" пункта 49 настоящих Правил проводится в срок, не превышающий 105 рабочих дней со дня оценки полноты, комплектности и правильности оформления документов, представленных в регистрационном досье или с даты получения экспертной организацией соответствующего задания на проведение экспертизы.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

55. Время представления заявителем документов по запросу уполномоченного органа или экспертной организации в процессе экспертизы лекарственного препарата не входит в срок проведения экспертизы и регистрации лекарственного препарата.

56. При непредставлении заявителем в установленный срок запрошенных документов и сведений экспертиза и регистрация лекарственного препарата прекращаются. О принятом решении уполномоченный орган (экспертная организация) извещает заявителя в письменном и (или) электронном виде в течение 14 рабочих дней со дня принятия этого решения.

60. По результатам экспертизы лекарственного препарата экспертной организацией референтного государства составляется заключительный экспертный отчет по оценке лекарственного препарата, заявленного на регистрацию, включая оценку полученных от заявителя разъяснений, документов и сведений, представленных в ответ на запрос экспертной организации или уполномоченного органа, по форме согласно приложению N 16 к настоящим Правилам.

61. Экспертные отчеты по аспектам качества, доклиническим, клиническим аспектам, заключительный экспертный отчет по оценке составляются в соответствии с приложениями N 13 - 15 и 23 к настоящим Правилам.

63. Если по результатам проведения экспертизы лекарственного препарата уполномоченным органом референтного государства принято положительное решение о регистрации лекарственного препарата, уполномоченный орган референтного государства в срок, не превышающий 10 рабочих дней:

а) выдает заявителю регистрационное удостоверение лекарственного препарата по форме согласно приложению N 17 к настоящим Правилам, утвержденные ОХЛП, инструкцию по медицинскому применению, нормативный документ по качеству, макеты упаковок, экспертный отчет по оценке (при необходимости заявителю выдаются утвержденные ОХЛП, инструкция по медицинскому применению и макеты упаковок лекарственного препарата на государственном языке референтного государства), согласованный план управления рисками (при необходимости);

(в ред. решения Совета Евразийской экономической комиссии от 30.01.2020 N 9)

б) размещает сведения о лекарственном препарате и входящих в его состав активных фармацевтических субстанциях в едином реестре с приложением утвержденных ОХЛП, инструкции по медицинскому применению, макетов упаковок, нормативного документа по качеству, а также заключительного экспертного отчета по оценке, составленного в соответствии с приложением N 16 к настоящим Правилам, после изъятия конфиденциальных данных и данных об экспертах, согласованного плана управления рисками (при необходимости) в соответствии с порядком формирования и ведения единого реестра.

(в ред. решения Совета Евразийской экономической комиссии от 30.01.2020 N 9)

63.1. Решение по результатам проведения экспертизы лекарственного препарата принимается уполномоченным органом референтного государства в срок, не превышающий 10 рабочих дней со дня подписания экспертного отчета по оценке.

(п. 63.1 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

64. Уполномоченный орган референтного государства отказывает в регистрации лекарственного препарата по результатам проведения экспертизы в следующих случаях:

а) соотношение ожидаемой пользы к возможным рискам, связанным с применением лекарственного препарата, не является благоприятным;

б) эффективность лекарственного препарата не подтверждена представленными заявителем сведениями;

в) качество лекарственного препарата не подтверждено;

г) предложенные методы и методики контроля качества не воспроизводимы;

д) заявителем представлены недостоверные сведения;

е) по результатам назначенной инспекции в период регистрации лекарственного препарата не подтверждено соответствие надлежащим фармацевтическим практикам Союза;

ж) заявителем в установленный срок не представлены документы и сведения, запрошенные уполномоченным органом (организацией).

(пп. ж) введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

65. В случае принятия уполномоченным органом референтного государства решения об отказе в регистрации лекарственного препарата уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства извещает об этом заявителя в электронном и (или) письменном виде в течение 10 рабочих дней со дня принятия такого решения.

66. Заявитель после регистрации лекарственного препарата в референтном государстве может инициировать в порядке процедуры взаимного признания регистрацию в других государствах-членах, выбранных заявителем в качестве государств признания, путем представления в уполномоченные органы (экспертную организацию) таких государств-членов:

При наличии соответствующих требований в законодательстве государства-члена представляются ОХЛП, инструкция по медицинскому применению и макеты упаковок лекарственного препарата на государственном языке государства признания.

Заявление не может быть подано в государства признания до даты завершения инициированных в референтном государстве процедур внесения изменений (при наличии). После инициирования процедуры регистрации в государствах признания и до ее завершения в государствах признания, в которых эта процедура инициирована, заявитель не вправе инициировать процедуру внесения изменений в референтном государстве, за исключением срочных изменений, касающихся безопасности.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

При подаче срочных изменений, касающихся безопасности, в референтном государстве заявитель в течение суток обязан уведомить об этом факте осуществляющий процедуру признания уполномоченный орган (экспертную организацию) государства признания.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

В соответствии с требованиями законодательства государства-члена представление документов, указанных в абзацах втором - четвертом настоящего пункта, может осуществляться с использованием электронного документооборота без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе, подписанных и (или) заверенных электронной подписью заявителя, в случаях, предусмотренных настоящими Правилами.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

По выбору заявителя допускается одновременное инициирование процедуры взаимного признания в нескольких государствах признания.

(п. 66.1 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

67. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства по запросу заявителя в срок, не превышающий 5 рабочих дней со дня получения данного запроса, обеспечивает доступ для уполномоченных органов (экспертных организаций) государств признания к регистрационному досье лекарственного препарата и экспертному отчету по оценке посредством интегрированной системы с использованием дополнительных документов и сведений, представленных заявителем на запросы уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства.

73. При непредставлении в установленный срок заявителем запрошенных уполномоченным органом (экспертной организацией) государства признания документов и сведений, экспертиза и регистрация лекарственного препарата в данном государстве признания прекращаются.

При непредставлении уполномоченным органом референтного государства в течение 100 рабочих дней запрошенных уполномоченным органом (экспертной организацией) государства признания документов и сведений оформляется заключение о невозможности признания экспертного отчета по оценке, подготовленного референтным государством.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

Указанный отчет направляется государством признания для рассмотрения Экспертным комитетом.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

74. О принятом решении уполномоченного органа и (или) экспертной организации заявитель извещается (в электронном и (или) бумажном виде) в течение 10 рабочих дней со дня принятия решения.

а) выдает заявителю регистрационное удостоверение лекарственного препарата по форме согласно приложению N 17 к настоящим Правилам, а также утвержденные ОХЛП, инструкцию по медицинскому применению, макеты упаковок на государственном языке государства признания при наличии соответствующих требований в законодательстве государства признания;

б) согласовывает нормативный документ по качеству, выданный референтным государством;

77. Регистрационное удостоверение лекарственного препарата выдается уполномоченным органом государства признания со сроком действия регистрационного удостоверения, установленным референтным государством.

78. Регистрация лекарственного препарата, зарегистрированного в соответствии с настоящими Правилами в других государствах-членах, не указанных в первичном заявлении на регистрацию в качестве государств признания, а также в государствах, присоединившихся к Союзу после регистрации лекарственного препарата, осуществляется по процедуре взаимного признания на основе рассмотрения актуальной редакции экспертного отчета по оценке, подготовленного экспертной организацией референтного государства.

79. В случае невозможности признания экспертного отчета по оценке, подготовленного экспертной организацией референтного государства, уполномоченный орган (экспертная организация) государства признания направляет уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства, других государств признания, участвующих в процедуре регистрации лекарственного препарата, заявителю и в Экспертный комитет заключение о невозможности признания данного экспертного отчета по оценке, с указанием следующих причин:

а) отношение ожидаемой пользы к возможным рискам, связанным с применением лекарственного препарата, не является благоприятным;

б) заявителем не доказана эффективность лекарственного препарата;

в) качество лекарственного препарата не подтверждено;

г) заявителем представлены недостоверные сведения;

д) по результатам назначенной инспекции в период регистрации лекарственного препарата выявлено несоответствие надлежащим фармацевтическим практикам Союза, являющееся критическим.

80. Экспертный комитет в срок, не превышающий 60 календарных дней с даты получения заключения уполномоченного органа государства признания о невозможности признания экспертного отчета по оценке, подготовленного экспертной организацией референтного государства, осуществляет процедуру рассмотрения разногласий в соответствии с порядком, установленным Комиссией.

Выданное в таких случаях регистрационное удостоверение действует на территории данного государства признания.

83. В целях регистрации лекарственного препарата по децентрализованной процедуре заявитель выбирает референтное государство и государства признания.

85. Процедура регистрации по децентрализованной процедуре состоит из следующих этапов, проводимых одновременно:

86. В целях регистрации лекарственного препарата заявитель представляет в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства следующие документы:

образцы лекарственных препаратов.

Образцы, специфические реагенты и другие материалы представляются в количествах, согласованных с экспертной организацией, необходимых для проведения не более чем 3-кратного анализа в соответствии с требованиями нормативного документа по качеству лекарственных препаратов в срок, согласованный уполномоченным органом (экспертной организацией) и не входящий в общий срок экспертизы и регистрации лекарственного препарата.

87. В случае, указанном в абзаце восьмом пункта 86 настоящих Правил, лабораторные испытания проводятся в лаборатории контроля качества производителя лекарственного препарата или в контрактной лаборатории, используемой производителем, в присутствии представителей экспертной организации.

В случае невозможности проведения лабораторных испытаний в лабораториях контроля качества производителя или контрактных лабораториях, используемых производителем (в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и (или) при возникновении угрозы распространения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных природных, химических, биологических, радиационных факторов, при которых присутствие представителя экспертной организации не представляется возможным, или при других обстоятельствах (например, связанных с особенностями производства и контроля качества конкретного лекарственного препарата, относящегося к категориям, указанным в абзацах восьмом - двенадцатом пункта 86 настоящих Правил)), по согласованию с уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства экспертиза качества проводится на основании документации производителя (протоколов анализа производителя), в том числе с использованием средств дистанционного взаимодействия, включая аудио- или видеосвязь.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

88. В срок не более 14 рабочих дней со дня подачи документов в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства заявитель представляет в уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания:

При наличии соответствующих требований в законодательстве государства-члена представляются ОХЛП, инструкция по медицинскому применению и макеты упаковок лекарственного препарата на государственном языке государства признания.

В соответствии с требованиями законодательства государства-члена представление документов, указанных в абзацах втором - четвертом настоящего пункта, может осуществляться с использованием электронного документооборота без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе, подписанных и (или) заверенных электронной подписью заявителя, в случаях, предусмотренных настоящими Правилами.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

89. Экспертиза лекарственного препарата в референтном государстве при децентрализованной процедуре регистрации включает в себя:

а) оценку полноты, комплектности и правильности оформления представленных документов регистрационного досье;

б) оценку документов и данных, представленных заявителем в регистрационном досье лекарственного препарата, на предмет безопасности, эффективности и качества;

в) проведение лабораторных испытаний на соответствие требованиям нормативного документа по качеству и воспроизводимости заявленных методик контроля качества, осуществляемых в аккредитованных испытательных лабораториях;

д) составление экспертного отчета по оценке лекарственного препарата референтным государством.

90. Экспертиза лекарственного препарата в государствах признания при децентрализованной процедуре регистрации осуществляется путем рассмотрения:

а) заявления, документов и данных регистрационного досье;

б) экспертного отчета по оценке, подготовленного референтным государством.

92. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства отклоняет заявление на регистрацию лекарственного препарата в случае непредставления в установленный срок документов и материалов регистрационного досье по замечаниям уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства и (или) неподтверждения оплаты сбора (пошлины) за регистрацию и экспертизу лекарственного препарата в случаях и порядке, установленных законодательством референтного государства, и информирует заявителя и уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания посредством интегрированной системы в срок не более 5 рабочих дней с момента принятия решения.

Со дня направления замечаний заявителю дальнейшая экспертиза приостанавливается. После первого запроса последующие запросы допускаются только в случае возникновения дополнительных вопросов по данным, представленным заявителем в ответе на предшествующий запрос.

Время представления заявителем документов по запросу уполномоченного органа (экспертной организации) в процессе экспертизы лекарственного препарата не входит в сроки проведения экспертизы и регистрации лекарственного препарата.

97. После представления заявителем уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства ответов на запросы экспертиза возобновляется.

98. При непредставлении в установленный срок заявителем запрошенных уполномоченным органом (экспертной организацией) документов и материалов экспертиза и регистрация лекарственного препарата прекращаются. О принятом решении уполномоченный орган (экспертная организация) извещает заявителя и уполномоченные органы (экспертные организации) в течение 14 рабочих дней с даты принятия такого решения в письменном и (или) электронном виде.

100. Взаимодействие между уполномоченными органами (экспертными организациями) при направлении запросов заявителю осуществляется в электронном виде по форме в соответствии с приложением N 18 к настоящим Правилам с использованием средств интегрированной системы.

Экспертные отчеты по аспектам качества, доклиническим, клиническим аспектам, заключительный экспертный отчет по оценке составляются в соответствии с указаниями, приведенными в приложениях N 13 - 15 и 23 к настоящим Правилам.

Заключительный экспертный отчет по оценке референтного государства составляется по форме согласно приложению N 16 к настоящим Правилам.

В случае если экспертной организацией референтного государства подготовлен отрицательный проект заключительного экспертного отчета по оценке и принято решение об отказе в регистрации в соответствии с пунктом 114 настоящих Правил, экспертиза и регистрация лекарственного препарата прекращаются. О принятом решении уполномоченный орган (экспертная организация) извещает заявителя в течение 14 рабочих дней с даты принятия такого решения в письменном и (или) электронном виде с приложением указанного заключительного экспертного отчета по оценке.

В случае если экспертной организацией референтного государства подготовлен положительный проект заключительного экспертного отчета по оценке, его рассмотрение проводят уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания.

107. При наличии неурегулированных разногласий в рамках взаимных консультаций уполномоченный орган (экспертная организация) государства признания в срок, не превышающий 10 рабочих дней с даты получения заключительного экспертного отчета по оценке референтного государства, с учетом условий пункта 106 настоящих Правил с использованием средств интегрированной системы направляет заключение о невозможности признания экспертного отчета по оценке, подготовленного экспертной организацией референтного государства, с обоснованием причин отрицательного решения в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства и государств признания, а также - в Экспертный комитет, в том числе на бумажном носителе.

108. Экспертным комитетом в срок, не превышающий 60 календарных дней с даты направления государствами признания заключения о невозможности признания положительного экспертного отчета по оценке, подготовленного экспертной организацией референтного государства, проводится процедура урегулирования разногласий в соответствии с порядком, установленным Комиссией.

В случае если разногласия между уполномоченными органами референтного государства и государств признания в части признания экспертного отчета по оценке урегулированы, они переходят к завершению процедуры экспертизы и процедуре выдачи итоговых документов в соответствии с пунктами 105 и 109 - 113 настоящих Правил.

В случае если разногласия между уполномоченными органами референтного государства и государств признания в части признания экспертного отчета по оценке не урегулированы, уполномоченные органы референтного государства и государств признания, принявшие положительное решение о признании экспертного отчета по оценке, переходят к завершению процедуры экспертизы и процедуре выдачи итоговых документов в соответствии с пунктами 105 и 109 - 113 настоящих Правил. По просьбе заявителя выдача регистрационного удостоверения уполномоченными органами таких государств-членов может быть приостановлена до устранения разногласий уполномоченных органов других государств признания и референтного государства.

112. Регистрационное удостоверение лекарственного препарата выдается уполномоченным органом государства признания со сроком действия регистрационного удостоверения, установленным уполномоченным органом референтного государства.

114. Уполномоченный орган референтного государства отказывает в регистрации по децентрализованной процедуре в следующих случаях:

а) отношение ожидаемой пользы к возможным рискам, связанным с применением лекарственного препарата, не является благоприятным;

б) эффективность лекарственного препарата не подтверждена представленными заявителем данными;

в) качество лекарственного препарата не подтверждено;

г) предложенные методы и методики контроля качества не воспроизводимы;

д) заявителем представлены недостоверные сведения;

е) по результатам назначенной инспекции в период регистрации лекарственного препарата не подтверждено соответствие надлежащим фармацевтическим практикам Союза;

ж) заявителем в установленный срок не представлен ответ на запрос, направленный в соответствии с пунктом 94 настоящих Правил.

(пп. ж) введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

115. Уполномоченный орган государства признания не признает экспертный отчет по оценке, подготовленный экспертной организацией референтного государства, и тем самым отказывает в регистрации по децентрализованной процедуре в случае, если по результатам экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата и после проведения процедуры урегулирования разногласий в Экспертном комитете им принято решение, что данные, представленные в экспертном отчете по оценке, не могут быть признаны достаточными для подтверждения качества, и (или) эффективности, и (или) благоприятного соотношения "польза - риск" лекарственного препарата.

121. Дата подтверждения регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата для всех государств-членов, в которых зарегистрирован лекарственный препарат, определяется датой регистрации лекарственного препарата в референтном государстве по процедуре взаимного признания или децентрализованной процедуре.

Для лекарственных препаратов, которые не признаны в качестве орфанных на территории какого-либо государства-члена в соответствии с его законодательством, дата подтверждения регистрации (перерегистрации) определяется по дате регистрации этого лекарственного препарата в данном государстве-члене Союза по процедуре взаимного признания.

122. Подтверждение регистрации (перерегистрация) осуществляется на основании переоценки соотношения "польза - риск", проводимой уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства-члена, с подготовкой экспертного отчета по оценке лекарственного препарата.

Экспертиза лекарственного препарата при подтверждении регистрации (перерегистрации) в государствах признания осуществляется путем:

рассмотрения заявления, документов и данных регистрационного досье;

рассмотрения экспертного отчета по оценке, подготовленного референтным государством.

В период проведения процедуры подтверждения регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата допускается его обращение на территории Союза.

123. Заявитель подает заявления на подтверждение регистрации (перерегистрацию) во все государства-члены, в которых зарегистрирован лекарственный препарат.

Заявитель вправе отозвать свое заявление в любое время до окончания осуществления процедуры подтверждения регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата, письменно уведомив об отзыве уполномоченный орган государства-члена, в котором рассматривается заявление.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

В случае отзыва заявления уполномоченный орган государства-члена, в котором рассматривается заявление, прекращает его рассмотрение по существу и возвращает заявителю оригиналы представленных вместе с заявлением документов и (или) сведений.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

124. В случае если держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата не подает заявление на подтверждение регистрации (перерегистрацию) до окончания срока действия регистрационного удостоверения, регистрационное удостоверение лекарственного препарата признается недействительным.

127. В целях подтверждения регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата заявитель представляет в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства следующие документы:

г) в соответствии с требованиями законодательства государства-члена представление документов, указанных в подпунктах "а" - "в" настоящего пункта, может осуществляться с использованием электронного документооборота без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе, подписанных и (или) заверенных электронной подписью заявителя, в случаях, предусмотренных настоящими Правилами.

(пп. г) введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

128. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства в срок, не превышающий 5 рабочих дней с даты подачи заявителем документов, указанных в пункте 127 настоящих Правил, обеспечивает для уполномоченных органов (экспертных организаций) государств признания доступ к регистрационному досье лекарственного препарата с использованием средств интегрированной системы.

Уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания получают регистрационное досье лекарственного препарата с использованием средств интегрированной системы.

129. Не позднее 14 рабочих дней с даты представления заявления о подтверждении регистрации (перерегистрации) в референтное государство заявитель представляет в уполномоченный орган (экспертную организацию) каждого государства признания следующие документы:

г) при наличии соответствующих требований в законодательстве государства-члена также представляются ОХЛП, инструкция по медицинскому применению и макеты упаковок лекарственного препарата на государственном языке государства признания;

д) в соответствии с требованиями законодательства государства-члена представление документов, указанных в подпунктах "а" - "г" настоящего пункта, может осуществляться с использованием электронного документооборота без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе, подписанных и (или) заверенных электронной подписью заявителя, в случаях, предусмотренных настоящими Правилами.

(пп. д) введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

131. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства отклоняет заявление на подтверждение регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата в случаях непредставления недостающих материалов регистрационного досье по ранее выставленным замечаниям в установленный срок и (или) неподтверждения оплаты сбора (пошлины) за подтверждение регистрации (перерегистрацию) и экспертизу лекарственного препарата в случаях и порядке, установленных законодательством референтного государства, а также в связи с нарушением срока подачи заявления о подтверждении регистрации (перерегистрации), указанного в пункте 126 настоящих Правил, и извещает об этом уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания и заявителя в письменном и (или) электронном виде.

При непредставлении заявителем в установленный срок запрошенных документов и данных экспертиза и подтверждение регистрации (перерегистрация) лекарственного препарата прекращаются. О принятом решении уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства извещает уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания и заявителя в течение 14 рабочих дней с даты принятия такого решения в письменном и (или) электронном виде.

138. Предложения уполномоченных органов (экспертных организаций) референтного государства и государств признания о внесении изменений в ОХЛП, инструкцию по медицинскому применению, макеты упаковок лекарственного препарата или иные документы регистрационного досье в случае согласия с ними заявителя не могут служить основанием для отказа в подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата.

139. Если по результатам экспертизы лекарственного препарата в референтном государстве установлено, что соотношение "польза - риск" оценивается положительно и регистрационное досье с учетом внесенных изменений соответствует предъявляемым требованиям:

140. В случае невозможности признания экспертного отчета по оценке, подготовленного экспертной организацией референтного государства, уполномоченный орган (экспертная организация) государства признания направляет в электронном и (или) бумажном виде заключение о невозможности признания этого экспертного отчета с обоснованием принятого решения уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства и государств признания, участвующих в процедуре подтверждения регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата, заявителю и Экспертному комитету в срок, указанный в пункте 137 настоящих Правил.

141. Экспертный комитет в срок, не превышающий 60 календарных дней с даты получения заключения уполномоченного органа государства признания о невозможности признания экспертного отчета по оценке референтного государства, осуществляет процедуру рассмотрения разногласий в соответствии с порядком, установленным Комиссией.

Уполномоченный орган государства признания отказывает в подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата, если по результатам экспертизы лекарственного препарата и после проведения процедуры урегулирования разногласий в Экспертном комитете установлено, что экспертный отчет по оценке, подготовленный экспертной организацией референтного государства, не может быть признан уполномоченным органом (экспертной организацией) государства признания по причинам, указанным в пункте 146 настоящих Правил.

142. При подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена осуществляется анализ выполнения держателем регистрационного удостоверения условий, связанных с регистрацией лекарственного препарата, изложенных в разделе VII настоящих Правил, если данные обязательства были применены к этому держателю регистрационного удостоверения. При выявлении новых данных по безопасности и эффективности лекарственного препарата уполномоченным органом могут вноситься изменения в условия регистрации и (или) могут быть выдвинуты новые условия.

В ходе оценки регистрационного досье лекарственного препарата в процессе подтверждения регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов проверяется выполнение держателем регистрационного удостоверения обязательств по поддержанию информации о лекарственном препарате в актуальном виде в свете современных научных знаний с учетом заключений по результатам оценок и рекомендаций уполномоченного органа (экспертной организации).

145. На основании данных фармаконадзора, а также с учетом обстоятельств, указанных в пунктах 143 и 144 настоящих Правил, при подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата уполномоченным органом референтного государства по итогам экспертизы лекарственного препарата может быть принято решение о выдаче регистрационного удостоверения со сроком действия 5 лет с необходимостью последующего подтверждения регистрации (перерегистрации) по истечении указанного срока действия регистрационного удостоверения.

146. Основаниями для отказа в подтверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата уполномоченным органом референтного государства и признании уполномоченным органом государства признания экспертного отчета по оценке являются:

а) сохранение следующих серьезных рисков для здоровья, связанных с применением лекарственного препарата на момент подтверждения регистрации (перерегистрации):

доказанное неблагоприятное соотношение "польза - риск" или выявленное отсутствие терапевтической эффективности при соблюдении условий применения лекарственного препарата, описанных в утвержденной ОХЛП;

установленные по данным фармаконадзора факты, указывающие на неблагоприятное соотношение пользы - риска (в том числе значительное превышение частоты репортирования тех или иных нежелательных реакций по сравнению с данными, указанными в утвержденной ОХЛП);

несоответствие качественного и количественного состава препарата заявленному или неоднократное несоответствие качества лекарственного препарата в период его обращения на рынке Союза заявленному на момент его регистрации;

недостоверные или неактуализированные данные регистрационного досье, сопровождающие заявление на подтверждение регистрации (перерегистрацию);

б) неустранение держателем регистрационного удостоверения замечаний или непредставление в течение отведенного времени ответа на вопросы, возникшие во время проведения экспертизы лекарственного препарата;

в) невыполнение держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору или обязательств в рамках процедуры регистрации на условиях.

Такие изменения должны утверждаться уполномоченным органом государства-члена, в котором зарегистрирован лекарственный препарат (либо этот уполномоченный орган должен уведомляться о них в соответствии с утвержденной процедурой). При этом внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата должно инициироваться заявителем через уполномоченный орган (экспертную организацию) того же референтного государства, которое осуществляло регистрацию лекарственного препарата.

Допускается внесение изменений в регистрационное досье лекарственного препарата, зарегистрированного по процедуре взаимного признания в референтном государстве, до начала процедуры признания в заявленных государствах признания в соответствии с пунктом 66.1 настоящих Правил.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

148. Держатель регистрационного удостоверения обязан сообщать уполномоченному органу государства-члена обо всех новых сведениях, которые могут потребовать изменения документов и данных, содержащихся в регистрационном досье лекарственного препарата.

149. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить соответствие информации о лекарственном препарате текущим научно обоснованным медицинским стандартам, включая заключения экспертиз и рекомендаций уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств других стран.

Уполномоченный орган государства-члена (в том числе по запросу экспертной организации) вправе направить держателю регистрационного удостоверения на зарегистрированный лекарственный препарат запрос о представлении копии мастер-файла системы фармаконадзора. Держатель регистрационного удостоверения должен представить соответствующую копию в течение 10 рабочих дней с даты получения данного запроса.

151. Вносимые изменения в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата не должны менять положительное соотношение "польза - риск" лекарственного препарата.

Заявитель вправе отозвать свое заявление в любое время до окончания осуществления процедуры внесения изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата, письменно уведомив об отзыве уполномоченный орган государства-члена, в котором рассматривается заявление.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

В случае отзыва заявления уполномоченный орган государства-члена, в котором рассматривается заявление, прекращает его рассмотрение по существу и возвращает заявителю оригиналы представленных вместе с заявлением документов и (или) сведений.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

Экспертный отчет по оценке изменений в регистрационное досье лекарственного препарата составляется экспертной организацией референтного государства по результатам данной экспертизы в соответствии с приложением N 21 к настоящим Правилам в случае внесения изменений типа I, за исключением административных изменений.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

Для принятия решения о возможности внесения в регистрационное досье административного изменения заявителем вместе с заявлением о внесении данного изменения должно быть представлено на бумажном носителе или в электронном виде подтверждение уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства о том, что соответствующая версия (последовательность) регистрационного досье валидна и приобщена к электронному регистрационному досье.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

По результатам экспертизы изменений типа II экспертной организацией референтного государства в случае одобрения заявленного изменения должен быть актуализирован экспертный отчет по оценке в соответствии с приложением N 16 к настоящим Правилам.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

По результатам экспертизы изменений типа II экспертной организацией референтного государства в случае неодобрения заявленного изменения в уполномоченный орган направляется информация с мотивированной позицией экспертов.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

В целях актуализации информации о лекарственном препарате по результатам экспертизы изменений II типа, вносимых в регистрационное досье лекарственного препарата, приведенное в соответствие с требованиями Союза, экспертной организацией референтного государства в заключительном экспертном отчете по оценке лекарственного препарата могут устанавливаться одно или несколько дополнительных требований в соответствии с пунктом 116 настоящих Правил.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

В соответствии с требованиями законодательства государства-члена представление документов, указанных в настоящем пункте, может осуществляться с использованием электронного документооборота без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе, подписанных и (или) заверенных электронной подписью заявителя, в случаях, предусмотренных настоящими Правилами.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

156. Экспертная организация и уполномоченный орган референтного государства при проведении экспертизы лекарственного препарата при внесении изменений в регистрационное досье лекарственного препарата вправе направить заявителю запрос в письменном и (или) электронном виде о представлении недостающей дополнительной информации, необходимых разъяснений или уточнений, касающихся представленных документов и данных регистрационного досье (в том числе предложения о внесении изменений в ОХЛП, инструкцию по медицинскому применению, макеты упаковок лекарственного препарата, нормативный документ по качеству или иные документы регистрационного досье).

157. При внесении изменений в регистрационное досье в части изменений в инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата уполномоченным органом утверждается и выдается заявителю новая инструкция по медицинскому применению.

159. Уполномоченный орган приостанавливает действие регистрационного удостоверения или ограничивает применение лекарственного препарата в следующих случаях:

имеются документально подтвержденные факты несоответствия качественного и количественного состава выпущенных серий лекарственного препарата заявленному составу;

лекарственный препарат является опасным (наносит серьезный или непоправимый вред здоровью человека (обоснование серьезности или непоправимости вреда здоровью должно быть подкреплено экспертным заключением уполномоченного органа (экспертной организации) со ссылками на документальные свидетельства));

доказано неблагоприятное соотношение "польза - риск" или выявлена документально подтвержденная недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата при соблюдении условий его применения, описанных в утвержденной ОХЛП;

не подтверждено положительное соотношение "польза - риск" при переоценке соотношения "польза - риск", проводимой ежегодно уполномоченным органом (экспертной организацией) в соответствии с пунктом 117 настоящих Правил;

в регистрационном досье содержатся недостоверные документы и данные;

производитель не устранил выявленные во время инспекции несоответствия производства и методов контроля, заявленные в регистрационном досье, в согласованные с уполномоченным органом (экспертной организацией) сроки;

не выполнены обязательства по фармаконадзору держателем регистрационного удостоверения;

не выполнены держателем регистрационного удостоверения обязательства в соответствии с пунктами 116 и 118 настоящих Правил, установленные уполномоченным органом (экспертной организацией).

В случаях приостановления действия регистрационного удостоверения, указанных в абзацах втором - четвертом настоящего пункта, уполномоченный орган (экспертная организация) направляет держателю регистрационного удостоверения требование о внесении изменений в соответствующие документы регистрационного досье с указанием срока выполнения такого требования.

160. Решение об отзыве (отмене) регистрационного удостоверения лекарственного препарата и исключении лекарственного препарата из единого реестра принимается уполномоченным органом (экспертной организацией) в случае:

а) подачи держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическим лицом, уполномоченным держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата, заявления об отмене регистрации лекарственного препарата;

б) невыполнения держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата требований уполномоченного органа (экспертной организации), указанных в абзацах втором - девятом пункта 159 настоящих Правил;

в) представления уполномоченным органом (экспертной организацией) заключения о неустранении держателем регистрационного удостоверения выявленных в ходе инспекции несоответствий производства и методов контроля, заявленных в регистрационном досье, в установленный срок.

161. Уполномоченные органы государств-членов в случаях, указанных в пунктах 159 и 160 настоящих Правил, принимают соответствующие меры (действия) для того, чтобы поставка лекарственного препарата была прекращена и лекарственный препарат был изъят из обращения.

163. Лекарственные препараты, прошедшие регистрацию в соответствии с настоящими Правилами и включенные в единый реестр, реализуются в рамках Союза в пределах тех государств-членов, в которых они зарегистрированы.

166. Держатель регистрационного удостоверения должен оперативно представлять полную информацию по запросу уполномоченного органа любого государства-члена, в котором зарегистрирован лекарственный препарат.

167. Держатель регистрационного удостоверения должен с указанием причин уведомить уполномоченный орган государства-члена о планируемом прекращении производства или реализации лекарственного препарата на рынке Союза не менее чем за 60 календарных дней до такого прекращения производства или реализации.

168. В случае смены держателя регистрационного удостоверения в референтном государстве или государстве признания новый держатель регистрационного удостоверения должен представить документальное обоснование такой смены (трансфера) и подтверждение возможности осуществления взаимодействия с держателями регистрационного удостоверения в других государствах-членах, обеспечивающего надлежащее выполнение им всех обязанностей держателя регистрационного удостоверения.

171. Приведение регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза включает в себя представление документов регистрационного досье на зарегистрированный лекарственный препарат в формате общего технического документа в соответствии с приложением N 1 к настоящим Правилам.

Приведение регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза в части приведения проектов макетов упаковки, общей характеристики лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению (листка-вкладыша) и нормативного документа по качеству в соответствие с актами Комиссии не рассматривается как изменение, требующее переоценки соотношения "польза - риск", и не является изменением, влияющим на соответствие содержания данных регистрационного досье, приводимого в соответствие с требованиями Союза, содержанию данных регистрационного досье зарегистрированного лекарственного препарата.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 23.04.2021 N 34)

В соответствии с требованиями законодательства государства-члена представление документов, указанных в абзацах первом и втором настоящего пункта, может осуществляться с использованием электронного документооборота без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе, подписанных и (или) заверенных электронной подписью заявителя, в случаях, предусмотренных настоящими Правилами.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

Перечень изменений, которые в соответствии с настоящим пунктом могут вноситься заявителем одновременно с приведением в соответствие с требованиями Союза, указан в дополнении VI к приложению N 19 к настоящим Правилам и содержит неклассифицируемые изменения IB типа. При этом уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства вправе рассматривать вносимые одновременно изменения в сроки, предусмотренные для процедуры приведения в соответствие с требованиями Союза.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

Допускается одновременное инициирование процедуры взаимного признания в нескольких государствах признания.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

Уполномоченный орган (экспертная организация) государства-члена отклоняет заявление на приведение регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза в случае непредставления недостающих материалов регистрационного досье лекарственного препарата по замечаниям уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства и (или) неподтверждения оплаты сбора (пошлины) за приведение регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза в случаях и порядке, установленных законодательством референтного государства.

Запрос уполномоченного органа (экспертной организации) заявителю должен быть передан в электронной форме по телекоммуникационным каналам связи и считается полученным по истечении 1 календарного дня с даты его направления.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

Оценка ответа заявителя осуществляется в срок, не превышающий 5 рабочих дней с даты получения ответа заявителя.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

Экспертиза, указанная в настоящем пункте, проводится в срок, не превышающий 45 рабочих дней с даты проведения оценки полноты, комплектности и правильности оформления документов, представленных в регистрационном досье, или с даты получения экспертной организацией соответствующего задания на проведение экспертизы.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

177. Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства при проведении экспертизы лекарственного препарата в ходе процедуры приведения регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие вправе направить заявителю запрос в письменном и (или) электронном виде о представлении дополнительной информации, необходимых разъяснений или уточнений, касающихся представленных документов и данных регистрационного досье лекарственного препарата (в том числе предложения о внесении изменений в ОХЛП, инструкцию по медицинскому применению, макеты упаковок лекарственного препарата, нормативный документ по качеству или иные документы регистрационного досье).

После первого запроса последующие запросы допускаются только в случае возникновения дополнительных вопросов, касающихся сведений, представленных заявителем в ответ на предшествующий запрос. Общий срок ответа на запросы не должен превышать 180 рабочих дней.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

При непредставлении в установленный срок заявителем запрошенных документов и данных, экспертиза и процедура приведения регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с требованиями Союза прекращаются. О принятом решении уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства извещает заявителя и уполномоченные органы (экспертные организации) государств признания (при наличии) в течение 14 рабочих дней со дня принятия решения в письменном и (или) электронном виде.

При проведении экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата в рамках процедуры приведения регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза переоценка соотношения "польза - риск" не проводится за исключением случаев, указанных в пункте 181 настоящих Правил.

179. Уполномоченный орган референтного государства отказывает в приведении регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза, если по результатам экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата установлено, что его качество не подтверждено, или в соответствии с частью второй пункта 178 настоящих Правил выявлено неблагоприятное соотношение "польза - риск".

1801. С целью гармонизации требований, предъявляемых к документам регистрационного досье лекарственного препарата, зарегистрированного в разных государствах-членах (при наличии отличий в сведениях регистрационного досье лекарственного препарата, зарегистрированного в соответствии с законодательством государств-членов), в рамках проведения процедуры приведения в соответствие с требованиями Союза допускается внесение существенных изменений в регистрационное досье лекарственного препарата в референтном государстве в соответствии с дополнением V к приложению N 19 к настоящим Правилам в случае, если в регистрационном досье лекарственного препарата, зарегистрированного в соответствии с законодательством государств-членов, содержатся документы и данные, в которые необходимо внести изменения. В этом случае уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов, в которых данный препарат зарегистрирован и в которые подано заявление о приведении в соответствие с требованиями Союза, принимают решение о приведении регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза на основании оценки документов, указанных в пункте 69 настоящих Правил, в соответствии с пунктом 180 настоящих Правил. В таком случае заявитель представляет в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства регистрационное досье лекарственного препарата и информацию об имеющихся отличиях регистрационного досье лекарственного препарата, зарегистрированного в соответствии с законодательством государств-членов, и их обоснованиях в виде документа "К сведению экспертов", предусмотренного пунктом 1.0 приложения N 1 к настоящим Правилам.

(п. 1801 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

187. Если форма выпуска лекарственного препарата включает компоненты, являющиеся медицинскими изделиями, необходимо отразить сведения о регистрации медицинского изделия в регистрационном досье. Кроме того, если изделие является сложным по строению и может представлять собой комплексную систему доставки, также требуется вложить в регистрационное досье лекарственного препарата экспертное заключение по безопасности, качеству, эффективности медицинского изделия с точки зрения его влияния на клинические характеристики лекарственного препарата в целом.

188. Внесение изменений в регистрационное досье вакцин при изменении штаммового состава вакцин для профилактики гриппа, а также регистрация пандемических и препандемических вакцин для профилактики гриппа и внесение изменений в их регистрационное досье осуществляются в соответствии с приложением N 24 к настоящим Правилам.

(п. 188 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 14.06.2018 N 55)

Представление регистрационного досье может осуществляться в электронном виде, без дополнительного представления соответствующих документов и сведений на бумажном носителе.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 17.03.2022 N 36)

В рамках процедуры приведения регистрационного досье лекарственного препарата, зарегистрированного по национальной процедуре в государствах – членах Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства-члены, Союз), в соответствие с Правилами регистрации и экспертизы лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее – приведение в соответствие с требованиями Союза), уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов исходя из анализа рисков вправе дополнительно истребовать у заявителя документы, указанные в подразделе 11.1 настоящих Требований, для проведения процедуры регистрации с пометкой "при необходимости".

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

В случае если уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена документ, указанный в модуле 1 регистрационного досье лекарственного препарата, выдается только в электронном виде, заявитель указывает в соответствующем разделе регистрационного досье лекарственного препарата реквизиты электронного документа, необходимые для проверки его подлинности на официальном сайте выдавшего данный документ органа в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет".

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.10.2023 N 114)

1.0. Сопроводительное письмо (как в общем техническом документе (далее - ОТД)).

При необходимости в качестве приложения к сопроводительному письму допускается представить документ "К сведению экспертов", представляя более подробные сведения с целью улучшения навигации (например, о гиперссылках, расположении томов и т.д.).

1.1. Содержание.

Необходимо представить полное содержание модулей 1 - 5 регистрационного досье.

1.2. Общая документация:

При отсутствии регистрации в стране-производителе или стране - держателе регистрационного удостоверения лекарственного препарата представляется пояснительная записка с обоснованием отсутствия данных по регистрации.

1.2.5. Заключение (рекомендация) уполномоченного органа (уполномоченной организации) государства-члена по итогам предварительного научного консультирования относительно данного лекарственного препарата в государствах-членах (при наличии).

1.3. Общая характеристика лекарственного препарата (далее - ОХЛП), инструкция по медицинскому применению (листок-вкладыш) (далее - ИМП), маркировка:

При представлении результатов пользовательского тестирования необходимо кратко обобщить, как было проведено тестирование и каким образом в окончательную редакцию ИМП внесены все необходимые изменения. Резюме необходимо представить в данном разделе модуля, по следующей форме:

краткое описание лекарственного препарата;

краткое описание проведенного тестирования или изучения отдельных элементов ИМП (использованная методика, пояснения по критериям выбора участников для тестирования, язык тестирования);

использованные анкеты (опросные листы, в том числе инструкции по их заполнению и формы наблюдения);

исходная и пересмотренная редакция ИМП;

краткое описание и обсуждение результатов тестирования (ответы субъектов, выявленные проблемы и изменения, внесенные в соответствующие разделы ИМП);

заключение.

Все остальные детали необходимо представить по запросу уполномоченного органа (экспертной организации).

1.3.4. Копии ОХЛП и ИМП, одобренных уполномоченным органом страны-производителя и (или) страны - держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата с датой последнего пересмотра, заверенные уполномоченным лицом держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата (при наличии).

1.4. Информация по регуляторному статусу лекарственного препарата в других странах (при наличии).

1.4.1. Перечень стран, в которых лекарственный препарат подан на регистрацию, зарегистрирован, получил отказ в регистрации или его обращение на рынке было приостановлено, с указанием наименования лекарственного препарата, номера и даты регистрационного удостоверения, срока его действия или даты принятия решений об отказе в регистрации, приостановлении действия регистрационного удостоверения. Представляемая информация должна быть заверена держателем регистрационного удостоверения.

1.5. Документы по качеству:

1.5.1. Сертификат соответствия статье Фармакопеи Евразийского экономического союза или Европейской фармакопеи по губчатой энцефалопатии или документ, выданный уполномоченными органами ветеринарного надзора страны происхождения сырья, в случае использования фармацевтических субстанций животного происхождения (если применимо).

1.5.4. Копия сертификата соответствия фармацевтической субстанции требованиям Европейской фармакопеи (при наличии).

1.5.5. Копия сертификата на мастер-файл плазмы, выданного уполномоченным органом страны-производителя (при наличии).

1.5.6. Копия сертификата на мастер-файл вакцинного антигена, выданного уполномоченным органом страны-производителя (при наличии).

1.5.7. Проект нормативного документа по качеству, подготовленный в соответствии с Руководством по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утвержденным Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. N 151.

(п. 1.5.7 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 23.04.2021 N 34)

1.6. Документы по производству:

1.6.7. Письмо уполномоченного лица по качеству о соответствии условий производства заявленного на регистрацию лекарственного препарата требованиям Правил надлежащей производственной практики Союза, в том числе в отношении исходных материалов для каждой производственной площадки, используемой в процессе производства лекарственного препарата и активной фармацевтической субстанции, включая площадки, на которых осуществляются контроль качества и контроль в процессе производства. Письмо должно быть подписано уполномоченным лицом по качеству и заверено печатью (штампом) производителя при необходимости с переводом на русский язык.

1.6.9. Согласие на проведение фармацевтической инспекции на соответствие требованиям международных договоров и актов, составляющих право Союза.

1.6.11. Схема этапов производства с указанием всех производственных площадок, задействованных в процессе производства лекарственного препарата и активной фармацевтической субстанции, включая выпускающий контроль качества.

1.7. Информация о специалистах:

Информация о специалистах по качеству, доклиническим и клиническим данным включает сведения об их образовании, специализации и профессиональном опыте, должна быть подписана специалистами, составившими резюме и обзор по качеству, доклиническим, клиническим данным. Данные специалисты должны иметь соответствующую квалификацию. Следует указать наличие профессиональных отношений между специалистом, составившим резюме, и заявителем.

1.8. Специфические требования для различных типов заявлений:

Перечень инспекций включает инспекции исследовательских центров, принимавших участие в клинических исследованиях лекарственного препарата, инспекции спонсора или контрактной исследовательской организации по клиническим исследованиям лекарственного препарата или инспекции иных организаций, имеющих отношение к исследованию (например, аналитической лаборатории, задействованной в клинических исследованиях лекарственного препарата), прочие GCP-инспекции.

1.8.2.7. Резюме для заявления на регистрацию при наличии патентов в государстве-члене в отношении регистрируемого лекарственного препарата.

(п.1.8.2.7 введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 05.03.2021 N 14)

1.9. Документы заявителя об оценке потенциальной опасности для окружающей среды (размещаются как приложение N 1 к модулю) (при наличии).

1.9.1. Письмо заявителя о том, что лекарственные препараты содержат генетически модифицированные организмы или получены из них (если применимо).

1.10. Информация относительно фармаконадзора заявителя в государстве-члене.

Краткая характеристика системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения должна включать в себя в том числе следующие элементы:

письменное подтверждение держателем регистрационного удостоверения факта наличия уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор. Если держатель регистрационного удостоверения не находится на территории государства-члена, также необходимо подтверждение о наличии контактного лица по фармаконадзору на территории государства-члена;

указание государства, в котором проживает и выполняет свои функции уполномоченное лицо;

контактные данные уполномоченного лица и контактного лица по фармаконадзору (если применимо);

заявление (декларация), подписанное держателем регистрационного удостоверения, о том, что он обязуется выполнять задачи и обязанности, перечисленные в Правилах надлежащей практики фармаконадзора Союза;

ссылка на расположение (адрес) мастер-файла системы фармаконадзора.

1.10.2. Письменное подтверждение держателем регистрационного удостоверения факта наличия уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор на территории государства-члена.

1.10.4. Документы, заверенные надлежащим образом, подтверждающие наличие взаимодействия, обеспечивающего надлежащее выполнение несколькими юридическими лицами всех обязанностей держателя регистрационного удостоверения, в случае если держателями регистрационных удостоверений лекарственного препарата, выданных референтным государством и государствами признания, являются разные юридические лица (если применимо).

1.11. Копии документов, подтверждающих регистрацию товарного знака (при наличии).

Представляются обобщенные фактические данные, включая материалы в виде таблиц. В этих отчетах предусматриваются перекрестные ссылки на таблицы или на информацию, содержащуюся в основной документации, представленной в модуле 3 "Качество", модуле 4 "Отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях" и модуле 5 "Отчеты о клинических исследованиях (испытаниях)".

Обзоры и резюме должны соответствовать основным принципам и требованиям, изложенным ниже.

2.1. Содержание модулей 2 - 5.

В данном разделе модуля представляют содержание документации о качестве, безопасности и эффективности лекарственного препарата, включенной в модули 2 - 5.

2.2. Введение в ОТД.

Должна быть представлена информация о фармакологической группе, механизме действия и предложенное клиническое применение лекарственного препарата.

2.3. Общее резюме по качеству.

В общем резюме по качеству следует представлять обзор информации, связанной с химическими, фармацевтическими и биологическими данными.

2.4. Обзор доклинических данных.

Необходимо привести обобщенную и критическую оценку доклинических исследований лекарственного препарата на животных in vitro, а также обсуждение и обоснование стратегии исследования при необходимости отклонения от соответствующих требований.

Необходимо включить оценку примесей и продуктов распада лекарственного препарата вместе с их потенциальными фармакологическими и токсикологическими эффектами, за исключением лекарственных препаратов биологического происхождения. Следует рассмотреть любые различия в хиральности, химической форме и чистоте соединений, используемых в доклинических исследованиях и в лекарственном препарате, которое будет производиться.

Для лекарственных препаратов растительного, биологического происхождения необходимо оценить сопоставимость продукта, использованного в доклинических исследованиях, клинических испытаниях, и лекарственного препарата, который будет регистрироваться.

Любое новое вспомогательное вещество подлежит отдельной оценке по безопасности.

Необходимо определить свойства лекарственного препарата, доказанные в доклинических исследованиях, а также представить значение результатов по безопасности лекарственного препарата для планируемого клинического применения.

2.5. Обзор клинических данных.

Обзор клинических данных должен содержать критический анализ клинических данных, которые включены в резюме и модуль 5. Необходимо представить сведения о способе клинической разработки лекарственного препарата, включая дизайн исследования, решения, принятые в отношении исследования, а также ход проведения исследований.

Необходимо объяснить все вопросы относительно эффективности и безопасности, которые возникли в процессе разработки и которые не нашли объяснения.

Необходимо представить подробное с приведением фактических данных резюме клинической информации по изучению лекарственного препарата, включенного в модуль 5. Резюме должно включать результаты всех биофармацевтических исследований, исследований по клинической фармакологии, а также исследований по клинической эффективности и безопасности. Необходимо представить краткий обзор индивидуальных исследований. Клиническая информация в виде резюме должна представляться в определенной последовательности частей (с перечнем использованных научных источников).

2.7.1. Резюме биофармацевтических исследований и связанных с ними аналитических методов.

2.7.2. Резюме исследований по клинической фармакологии.

2.7.3. Резюме по клинической эффективности.

2.7.4. Резюме по клинической безопасности.

2.7.5. Копия использованных литературных источников.

2.7.6. Краткий обзор индивидуальных исследований.

3.1. Содержание модуля 3.

3.2. Основные сведения, необходимые для представления, включают:

а) химические, фармацевтические и биологические данные об активных фармацевтических субстанциях и лекарственном препарате, включающие информацию о разработке, производственном процессе, характеристиках и свойствах, методиках и требованиях к контролю качества, стабильности, а также описание состава и упаковки лекарственного препарата;

б) основную информацию об активной фармацевтической субстанции и лекарственном препарате;

в) подробную информацию об исходных материалах и сырье, используемых при производстве активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата;

г) все методики и методы испытаний, используемые при производстве и контроле качества активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, изложенные четко и подробно, чтобы можно было воспроизвести их при проведении контрольных испытаний по требованию уполномоченного органа референтного государства. Все методики испытаний должны соответствовать современному научному уровню и быть валидированными. Следует представлять результаты валидации методик. При использовании методов испытаний, включенных в Фармакопею Евразийского экономического союза, фармакопеи государств-членов и основные фармакопеи, в соответствии с Концепцией гармонизации фармакопей государств - членов Евразийского экономического союза (далее - Концепция), приводят соответствующую ссылку на монографии и общие разделы;

д) для всех фармацевтических субстанций, указанных в монографиях Фармакопеи Евразийского экономического союза, фармакопей государств-членов и основных фармакопей в соответствии с Концепцией, необходимо приводить ссылки на перечисленные фармакопеи.

Однако если фармацевтическую субстанцию, указанную в Фармакопее Евразийского экономического союза, фармакопеях государств-членов и основных фармакопеях в соответствии с Концепцией, получают способом, при котором могут возникать примеси, не контролируемые по монографии вышеуказанных фармакопей, то необходимо указать эти примеси и их допустимое содержание, а также представить методику их определения. В случае если спецификация, включенная в монографию Фармакопеи Евразийского экономического союза, фармакопей государств-членов и основных фармакопей в соответствии с Концепцией, недостаточна для обеспечения качества субстанции, может потребоваться более подробная спецификация от производителя или держателя регистрационного удостоверения.

Если методы и методики анализа включены в Фармакопею Евразийского экономического союза, то необходимость их полного изложения отсутствует и достаточно привести соответствующую ссылку на монографии и общие разделы;

е) если исходные материалы и сырье, активные фармацевтические субстанции или вспомогательные вещества не описаны в Фармакопее Евразийского экономического союза, фармакопеях государств-членов и основных фармакопеях в соответствии с Концепцией, то может быть применима ссылка на монографию фармакопеи другого государства. В таких случаях заявитель должен представить копию монографии вместе с валидацией аналитических методик, описанных в монографии, а также перевод (при необходимости);

з) для хорошо изученных (не менее 10 лет с даты первого систематического и документированного применения действующих веществ лекарственного препарата, не менее чем в 3 государствах-членах, за исключением биологических) активных фармацевтических субстанций производитель активной фармацевтической субстанции или заявитель регистрации лекарственного препарата вправе составить отдельный документ, включающий следующие сведения (досье или мастер-файл активной фармацевтической субстанции):

подробное описание производственного процесса;

контроль качества в процессе производства;

отчет о валидации процесса производства.

Производитель активной фармацевтической субстанции вправе направить мастер-файл на активную фармацевтическую субстанцию уполномоченному органу государства-члена.

При использовании мастер-файла активной фармацевтической субстанции в составе регистрационного досье лекарственного препарата производитель такой активной фармацевтической субстанции должен представить заявителю (держателю регистрационного удостоверения) соответствующего лекарственного препарата все необходимые данные, чтобы нести ответственность, предусмотренную настоящими Правилами. Производитель активной фармацевтической субстанции должен представить заявителю (держателю регистрационного удостоверения) письменное подтверждение, гарантирующее постоянство качества серий, а также то, что без извещения заявителя (держателя регистрационного удостоверения) в производственный процесс или спецификации такой активной фармацевтической субстанции не будут вноситься изменения. Документы и данные, необходимые для внесения такого изменения, необходимо подавать в уполномоченный орган, эти документы и данные также представляются заявителю по разделам, касающимся открытой части мастер-файла активной фармацевтической субстанции.

Если заявитель не обладает полными сведениями в отношении закрытой части мастер-файла активной фармацевтической субстанции, из которой он производится, ввиду их конфиденциальности, к заявлению прилагается письменное разрешение от производителя данной активной фармацевтической субстанции, при условии, что сведения о ней включены в единый реестр. Указанное разрешение должно предоставлять право уполномоченному органу использовать при проведении экспертизы лекарственного препарата ранее представленную информацию закрытой части мастер-файла указанной активной фармацевтической субстанции;

и) необходимо описать особые меры по предотвращению передачи губчатых энцефалопатий животных (сырье, полученное от жвачных животных): на каждой стадии производственного процесса заявитель должен подтвердить соответствие использованных материалов требованиям руководства по минимизации риска передачи возбудителей губчатых энцефалопатий животных согласно Фармакопее Евразийского экономического союза или представить сертификат соответствия конкретной монографии Европейской фармакопеи или научные данные для обоснования этого соответствия;

к) следует представить информацию об оценке риска потенциальной контаминации посторонними агентами (вирусной или не вирусной природы) согласно требованиям, изложенным в специальных руководствах, а также в общих статьях (монографиях) и общих разделах Фармакопеи Евразийского экономического союза, фармакопей государств-членов и основных фармакопей в соответствии с Концепцией;

л) необходимо подробно описать специальные приборы и оборудование, применяемые на любой стадии производственного процесса и этапе контроля лекарственного препарата;

м) в случае необходимости следует представить документы, подтверждающие регистрацию медицинского изделия в соответствии с правилами, утвержденными Комиссией.

3.2.S. Активная фармацевтическая субстанция.

3.2.S.1. Общая информация об исходных материалах и сырье:

а) представляется наименование активной фармацевтической субстанции, включая рекомендованное международное непатентованное наименование (МНН), при наличии - фармакопейное наименование согласно Фармакопее Евразийского экономического союза и химическое наименование в соответствии с номенклатурой IUPAC.

Представляются структурная формула, включая относительную и абсолютную пространственную структуру, молекулярная (эмпирическая) формула и относительная молекулярная масса. Для биотехнологических лекарственных препаратов, если это применимо, необходимо представить схематическую последовательность аминокислот и относительную молекулярную массу.

Для биологических лекарственных препаратов необходимо представить перечень физико-химических и других важных свойств активной фармацевтической субстанции, включая их биологическую активность;

б) в контексте этого пункта исходными материалами считаются все материалы, из которых производятся или выделяются активные фармацевтические субстанции.

Для лекарственных препаратов биологического происхождения исходными материалами считаются любые материалы биологического происхождения (например, микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человека или животных, биотехнологические клеточные компоненты (рекомбинантные или нерекомбинантные субстраты клетки, включая первичные клетки)).

Лекарственным препаратом биологического происхождения (в контексте этого пункта) считают все лекарственные препараты, активным (действующим) веществом (далее - активным веществом) которых является биологическая субстанция (материал).

Биологическая субстанция - субстанция, получаемая из биологического источника, для описания и подтверждения качества которой необходимо представлять комбинацию физических, химических и биологических методов анализа вместе с описанием процесса производства и его контроля.

Любые другие вещества, которые используют для производства или выделения активного вещества или активного компонента, но из которых это активное вещество или активный компонент непосредственно не получают (а именно: реагенты, питательные среды, сыворотка зародыша, эмбриона, добавки и буферы, применяемые в препаративной хроматографии и т.д.), считают сырьем.

3.2.S.2. Процесс производства активной фармацевтической субстанции:

а) заявитель обязан представить описание производственного процесса активной фармацевтической субстанции. Для надлежащего описания процесса производства и его контроля нужную информацию необходимо изложить в соответствии с требованиями, установленными в соответствующих актах, входящих в право Союза;

в) для биологических лекарственных препаратов установлены следующие дополнительные требования:

необходимо представить описание и документальное подтверждение происхождения и историю получения исходных материалов;

относительно особых мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой энцефалопатии заявитель должен подтвердить, что активное вещество отвечает, в частности, требованиям соответствующей статьи (монографии) Фармакопеи Евразийского экономического союза по минимизации риска передачи данных возбудителей с производимыми лекарственными препаратами;

при использовании банков клеток представляются доказательства того, что характеристики клеток остались неизменными при том количестве пассажей, которые используются для производства, а также в течение следующего периода;

посевные материалы, банки клеток, пулы сывороток или плазмы и другие материалы биологического происхождения, а также по возможности материалы, из которых они получены, исследуются на наличие посторонних агентов;

если присутствия потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то материалы допускается использовать только в том случае, когда при последующей обработке будет обеспечиваться удаление и (или) инактивация данных посторонних агентов, и это должно быть валидировано;

производство вакцин должно основываться (где возможно) на системе посевных культур и известных банков клеток. При производстве бактериальных и вирусных вакцин характеристики возбудителя инфекции должны быть продемонстрированы на посевном материале. Кроме того, по живым вакцинам стабильность характеристик аттенуации (ослабления вирулентности патогенных микроорганизмов) должна быть подтверждена на посевном материале, если такого доказательства будет недостаточно, характеристики аттенуации также должны быть подтверждены на стадии производства;

для лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, в соответствии с положениями, изложенными в части III настоящего приложения, необходимо описать и документально подтвердить происхождение, критерии и методики отбора, транспортировки и хранения исходных материалов;

необходимо описать производственные помещения и оборудование;

г) в соответствующих случаях необходимо представить информацию об испытаниях и критериях приемлемости на каждой критической стадии, информацию о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также о валидации процесса и (или) его оценке;

д) если присутствия потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то материалы допускается использовать только в тех случаях, когда последующая обработка обеспечивает их удаление и (или) инактивацию, что подтверждается валидацией и приводится в соответствующем разделе по оценке вирусной безопасности;

е) необходимо предусмотреть для активной фармацевтической субстанции описание и анализ существенных изменений, внесенных в производственный процесс при разработке и (или) на производственной площадке, а также (в случае если производитель лекарственного препарата не является производителем активной фармацевтической субстанции) представить копию письменного обязательства производителя активной фармацевтической субстанции информировать заявителя об изменениях в производственном процессе или спецификациях (в произвольной форме).

3.2.S.3. Описание характеристик активной фармацевтической субстанции:

необходимо представить данные о структуре и других характеристиках активной фармацевтической субстанции;

следует подтвердить структуру активной фармацевтической субстанции, основываясь на современных физико-химических, и (или) иммунохимических, и (или) биологических методах, а также представить информацию о примесях.

3.2.S.4. Контроль качества активной фармацевтической субстанции:

необходимо представить подробную информацию о спецификациях, используемых для посерийного контроля активной фармацевтической субстанции, обоснование выбора этих спецификаций, методик испытаний и их валидации;

необходимо представить результаты контроля качества отдельных серий, произведенных на этапе разработки.

3.2.S.5. Стандартные образцы или материалы:

необходимо определить и подробно описать стандартные материалы и стандартные образцы. По возможности необходимо применять подходящие фармакопейные химические стандартные образцы и биологические стандартные материалы.

3.2.S.6. Система упаковки (укупорки):

необходимо представить описание первичной упаковки и системы упаковки (укупорки) и спецификации ее компонентов.

3.2.S.7. Стабильность:

а) необходимо представить резюме о проведенных исследованиях, использованные планы (программы) и полученные во время исследований результаты;

б) необходимо представить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об использованных аналитических методиках и их валидации;

в) необходимо представить план (программу) исследования стабильности в пострегистрационный период и обязательства заявителя по его выполнению.

3.2.P. Лекарственный препарат.

3.2.P.1. Описание и состав лекарственного препарата.

Необходимо представить описание лекарственного препарата и его состав. Информация должна включать описание лекарственной формы и состава с перечнем всех компонентов готового лекарственного препарата, их количества в пересчете на единицу дозы, функциональное назначение компонентов:

активная фармацевтическая субстанция;

вспомогательные вещества независимо от их происхождения или количества, включая красители, консерванты, модификаторы, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т.п.;

компоненты лекарственной формы, внешних оболочек лекарственных препаратов, попадающих в организм пациента при приеме внутрь или любым другим путем введения (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы ректальные, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и т.п.).

Указанные сведения необходимо дополнить любыми существенными данными, касающимися типа контейнера и способа его укупорки (если применимо), вместе с подробной информацией об устройствах, с помощью которых будет использоваться или вводиться лекарственный препарат и которые будут поставляться вместе с лекарственным препаратом.

Выражение "принятая терминология", которое используется при описании компонентов лекарственных препаратов, независимо от применения других положений, означает следующее:

для веществ, имеющих рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения МНН - МНН или в случае, если вещество находится в солевой, эфирной, гидратной или иной форме, - соответствующее модифицированное МНН;

для других веществ (при отсутствии МНН) - общепринятое (группировочное) наименование с учетом солевых, эфирных, гидратных и иных форм, при отсутствии общепринятого (группировочного) наименования - химическое наименование по номенклатуре IUPAC, а при отсутствии последнего приводят данные об источниках и способах получения, наличии введенных добавок и др. (при необходимости с соответствующими подробными деталями);

для красителей - помимо наименования приводят соответствующий код согласно Международной системе нумерации пищевых добавок Кодекс Алиментариус (Е-коды).

В разделе "количественный состав" лекарственного препарата для активной фармацевтической субстанции необходимо, в зависимости от лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности в расчете на единицу дозирования лекарственной формы, или на единицу массы, или на единицу объема каждой активной фармацевтической субстанции.

Если активные фармацевтические субстанции представлены в виде соединений или производных, то необходимо представить их количественное выражение, указав их общую массу и массу активной части молекулы (при необходимости).

Для лекарственных препаратов, содержащих активную фармацевтическую субстанцию, которая впервые заявлена в составе лекарственного препарата, количество активной фармацевтической субстанции, являющейся солью или гидратом, необходимо всегда указывать в пересчете на массу активной части молекулы.

В отношении лекарственных препаратов, содержащих активную фармацевтическую субстанцию, впервые регистрируемую в составе лекарственного препарата в каком-либо государстве-члене, количественное содержание такой активной фармацевтической субстанции, если она является солью или гидратом, необходимо выразить согласно системному подходу по массе активной части молекулы. Количественное содержание такой же активной фармацевтической субстанции во всех последующих регистрируемых в государствах-членах лекарственных препаратах необходимо указывать тем же способом.

Для субстанции или активного вещества, которое нельзя определять химическим путем, указывают единицы биологической активности или, если таковые имеются, международные единицы биологической активности, установленные Всемирной организацией здравоохранения. Если международные единицы Всемирной организацией здравоохранения не установлены, то единицы биологической активности нужно выражать таким образом, чтобы представить точную информацию об активности субстанции или действующего вещества, используя, где необходимо, единицы Фармакопеи Евразийского экономического союза. По возможности должна быть указана биологическая активность на единицу массы.

3.2.P.2. Фармацевтическая разработка:

В данном разделе содержится информация об исследованиях по разработке, проведенных с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки (укупорки), микробиологические характеристики, указания по приготовлению конечной лекарственной формы, пригодной для непосредственного использования, соответствуют планируемому применению, указанному заявителем в регистрационном досье лекарственного препарата.

Исследования, описанные в данном разделе, отличаются от рутинных контрольных испытаний, проводимых в соответствии со спецификациями. Необходимо определить и описать критические параметры состава и характеристики процесса, которые могут влиять на воспроизводимость серий, действие и качество лекарственного препарата. При необходимости при представлении дополнительных подтверждающих данных следует ссылаться на соответствующие пункты модулей 4 и 5:

необходимо обосновать совместимость активной фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами, а также основные физико-химические свойства активной фармацевтической субстанции, которые могут повлиять на характеристики лекарственного препарата, или совместимость разных активных фармацевтических субстанций друг с другом в случае комбинированных лекарственных препаратов;

необходимо обосновать выбор вспомогательных веществ, особенно в отношении их соответствующих функциональных характеристик и содержания;

необходимо представить описание разработки лекарственного препарата, учитывая предлагаемый путь введения и способ применения;

наличие любых избытков в составе должно быть обосновано;

необходимо указать и обосновать любые физико-химические и биологические свойства и любые параметры, влияющие на характеристики лекарственного препарата;

необходимо представить информацию о выборе и оптимизации производственного процесса, а также об отличиях (расхождениях) между производственным процессом, который использовали при изготовлении серий, задействованных в фазах клинических испытаний, и планируемым промышленным процессом производства готового лекарственного препарата;

необходимо обосновать пригодность первичной упаковки и системы укупорки, которая используется для хранения, транспортировки и применения лекарственного препарата. При этом может потребоваться описание потенциального взаимодействия между лекарственным препаратом и материалом первичной упаковки;

как для нестерильных, так и для стерильных лекарственных препаратов необходимо представить микробиологические характеристики лекарственной формы в соответствии с требованиями Фармакопеи Евразийского экономического союза;

для представления соответствующих дополнительных сведений по применению растворителей или дозатора (дозирующего устройства) необходимо обосновать совместимость лекарственного препарата с растворителями, предназначенными для разведения перед применением, или с дозатором.

3.2.P.3. Процесс производства лекарственного препарата:

а) описание способа производства, указанного в заявлении о регистрации лекарственного препарата, излагается таким образом, чтобы представить адекватное краткое резюме характера выполняемых операций.

С этой целью описание способа производства должно включать, как минимум:

описание различных стадий производства, включая контроль в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости для оценки того, могут ли процессы, используемые при производстве, повлечь любые нежелательные изменения компонентов лекарственной формы;

описание мер, необходимых для обеспечения однородности лекарственного препарата (в случае непрерывного производственного процесса);

результаты экспериментальных исследований по валидации производственного процесса при использовании нестандартных методов производства или если он является критическим для лекарственного препарата;

описание существующих процессов стерилизации и (или) процедур по обеспечению асептических условий (для стерильных лекарственных препаратов);

подробную производственную рецептуру (состав на серию).

б) необходимо привести описание аналитических методик для контроля качества лекарственного препарата, которые могут применяться на промежуточных стадиях технологического процесса, с целью обеспечения однородности производственного процесса.

Эти методики являются важными с точки зрения проверки соответствия лекарственного препарата производственной рецептуре, особенно в тех случаях, когда заявитель предлагает аналитическую методику контроля лекарственного препарата, не включающую количественное определение всех активных фармацевтических субстанций (или всех вспомогательных веществ, которые должны соответствовать тем же требованиям, что и активные фармацевтические субстанции).

Это касается и случаев, когда контроль качества лекарственного препарата зависит от внутрипроизводственных испытаний, особенно в тех случаях, когда способ производства лекарственного препарата существенно влияет на его качество;

в) необходимо представить описание, документацию и результаты исследований по валидации для критических точек производства или методов количественного определения, используемых в производственном процессе.

3.2.P.4. Контроль качества вспомогательных веществ:

а) следует представить перечень всех исходных материалов, используемых для производства вспомогательных веществ, с указанием того, на каком этапе процесса применяется каждый из них. Должна представляться информация о качестве и контроле качества этих исходных материалов, а также информация, которая свидетельствует о том, что материалы соответствуют стандартам с точки зрения их предполагаемого применения.

Во всех случаях красители должны удовлетворять требованиям соответствующей статьи (монографии) Фармакопеи Евразийского экономического союза и требованиям технического регламента Таможенного союза "Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств" (ТР ТС 029/2012), принятого Решением Совета Комиссии от 20 июля 2012 г. N 58, кроме того, красители должны соответствовать критериям чистоты, установленным требованиями актов, составляющих право Союза;

б) для каждого вспомогательного вещества должны быть представлены спецификации и их обоснование. Необходимо описать и должным образом валидировать аналитические методики, используемые для контроля их качества;

в) особое внимание необходимо уделить вспомогательным веществам человеческого или животного происхождения.

С целью соблюдения особых мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных заявитель также должен подтвердить для вспомогательных веществ, что лекарственный препарат отвечает, в частности, требованиям соответствующей статьи (монографии) Фармакопеи Евразийского экономического союза по минимизации риска передачи данных возбудителей с производимыми лекарственными препаратами.

Соответствие вышеуказанным требованиям можно подтвердить, представив сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи в отношении возбудителей губчатой энцефалопатии или другие документы (данные), которые обосновывают это соответствие;

г) новые вспомогательные вещества:

для вспомогательных веществ, которые используются впервые в лекарственном препарате или применяются при новом для этих вспомогательных веществ пути введения, необходимо представлять полное описание производства, свойств и контроля, со ссылкой на подтвержденные доклинические и клинические данные по безопасности. Эта информация должна быть оформлена так же, как указано выше для активной фармацевтической субстанции.

Необходимо представить подробную химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. Эта информация должна быть оформлена так, как указано в модуле 3 относительно активной фармацевтической субстанции.

Информация о новом вспомогательном веществе может быть представлена в виде отдельного документа, составленного согласно вышеописанному формату.

Если заявитель и производитель нового вспомогательного вещества не являются одним и тем же лицом, такой отдельный документ должен представляться производителем заявителю.

Дополнительная информация о результатах исследования токсичности нового вспомогательного вещества должна представляться в модуле 4 регистрационного досье.

Результаты клинических исследований для нового вспомогательного вещества следует описывать в модуле 5 регистрационного досье лекарственного препарата.

3.2.P.5. Контроль качества лекарственного препарата.

В целях контроля качества лекарственного препарата под серией лекарственного препарата понимается продукция, включающая все количество единиц лекарственного препарата, произведенных из одинакового количества исходного сырья и материалов и подвергшихся одинаковым производственным и (или) стерилизационным операциям, или продукция, включающая при непрерывном процессе производства все единицы лекарственного препарата, произведенные в определенный промежуток времени и характеризующиеся однородностью.

Максимально допустимое отклонение содержания активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате на дату его производства не должно превышать ± 5%, за исключением соответствующим образом обоснованных случаев.

Необходимо представить подробную информацию о спецификациях (при выпуске лекарственного препарата и в течение его срока годности (срока хранения) на основании проведенных испытаний стабильности лекарственного препарата) с обоснованием выбора показателей качества, методик испытаний и валидации этих методик.

3.2.P.6. Стандартные образцы и материалы.

Необходимо определить и подробно описать стандартные материалы и стандартные образцы, используемые при контроле качества лекарственного препарата, если информация о них не указана в разделе регистрационного досье, в котором находятся документы и данные об активной фармацевтической субстанции.

3.2.P.7. Система упаковки (укупорки).

Необходимо представить описание первичной (внутренней) упаковки и укупорочной системы, включая материалы, из которых произведен каждый компонент первичной упаковки, а также спецификации этих материалов. Спецификации должны включать описание и идентификацию материалов. При необходимости должна представляться информация о нефармакопейных методах анализа (включая валидацию методик).

Для нефункциональных материалов вторичной (потребительской) и промежуточной упаковки представляется только краткое описание. Для функциональных компонентов вторичной (потребительской) и промежуточной упаковки представляется дополнительная информация.

3.2.P.8. Стабильность лекарственного препарата:

а) необходимо представить резюме о видах проведенных исследований, использованные планы (программы) и полученные во время проведения исследований результаты;

б) необходимо представить записанные в соответствующем формате подробные результаты проведения исследования стабильности, включая сведения об использованных аналитических методиках и валидации аналитических методик.

Для вакцин при необходимости следует представить информацию о кумулятивной стабильности;

в) необходимо представить план (программу) по изучению стабильности в пострегистрационный период и обязательства заявителя по выполнению указанного плана.

3.2.A. Дополнения.

3.2.A.1. Производственные помещения и оборудование.

3.2.A.2. Оценка безопасности лекарственных препаратов относительно наличия посторонних агентов.

3.2.A.3. Новые вспомогательные вещества.

4.1. Содержание модуля 4.

4.2. Отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях.

В отдельных случаях в соответствии с требованиями по исследованию отдельных групп препаратов части II настоящих Требований и Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемых Комиссией в данном разделе может быть приведен обзор данных научной литературы вместо результатов собственных проведенных доклинических исследований.

Документы регистрационного досье о фармакологических и токсикологических испытаниях должны определять:

потенциальную токсичность лекарственного препарата и любые вредные или нежелательные токсические реакции, которые могут наблюдаться при предложенных условиях его применения человеком, при этом должна быть приведена их оценка с учетом соответствующих патологических состояний;

фармакологические свойства лекарственного препарата по качественным и количественным показателям и по заявленному клиническому применению. Все результаты должны быть достоверными и общеприменимыми. При планировании экспериментальных исследований и оценке полученных данных необходимо использовать методы математической и статистической обработки результатов.

Кроме того, в регистрационном досье необходимо представить информацию для медицинских работников о терапевтическом и токсикологическом потенциале лекарственного препарата.

Для таких биологических лекарственных препаратов, как иммунологические лекарственные препараты и лекарственные препараты, получаемые из крови и плазмы человека, может потребоваться адаптация требований данного модуля регистрационного досье лекарственного препарата к конкретному лекарственному препарату, поэтому заявитель должен представить обоснование использованной программы исследования.

В регистрационном досье лекарственного препарата в отношении его программы исследования необходимо предусмотреть, чтобы:

все исследования, требующие многократного введения лекарственного препарата, планировались с учетом возможной стимуляции образования антител и влияния антител на организм;

были проанализированы вопросы целесообразности проведения исследований репродуктивной функции, эмбриональной (фетальной) и перинатальной токсичности, а также возможного мутагенного и канцерогенного действия лекарственного препарата. Если причиной токсичности является не активное вещество (при описании модуля 4 и модуля 5 понятия "активное (действующее) вещество", "активное вещество" и "действующее вещество" являются аналогичными), а другие вещества, то можно не проводить исследования, при условии что результатами валидации подтверждено, что эти компоненты из лекарственного препарата удалены.

Если вспомогательное вещество используется в фармацевтической практике впервые, необходимо провести его токсикологические и фармакокинетические исследования.

Если существует вероятность значительного распада лекарственного препарата во время его хранения, необходимо рассмотреть вопрос о проведении токсикологического исследования продуктов распада.

4.2.1. Фармакология.

В регистрационном досье лекарственного препарата по фармакологическим исследованиям необходимо осветить 2 различных аспекта:

фармакодинамическая активность лекарственного препарата, предлагаемого к терапевтическому применению, должна быть соответствующим образом исследованной и описанной. По возможности должны использоваться признанные и валидированные методики исследования (как in vivo, так и in vitro). Описание новых экспериментальных методик должно быть достаточно подробным, чтобы обеспечить их воспроизводимость. Результаты нужно представлять в виде количественных показателей (например, кривых доза - эффект и (или) время - эффект и т.п.). Результаты должны сопоставляться с данными, характеризующими вещество или вещества с аналогичным терапевтическим действием. Отсутствие сравнительных исследований должно быть обоснованным;

заявитель должен изучить потенциальные нежелательные фармакодинамические эффекты вещества в отношении изменения физиологических функций живого организма. Такое изучение необходимо проводить при экспозициях, соответствующих ожидаемому терапевтическому диапазону доз и превышающих этот диапазон. Если экспериментальные методы не являются стандартными, они должны быть достаточно подробно описаны и валидированы (для обеспечения возможности их воспроизведения и подтверждения их достоверности). Любые количественные изменения реакций, возникших в ответ на многократное введение активного вещества, должны быть исследованы.

4.2.2. Фармакокинетика.

Документы регистрационного досье по фармакокинетическим исследованиям включают результаты анализа всех процессов, происходящих с активным веществом и его метаболитами в живом организме, и охватывают изучение абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активного вещества и его метаболитов.

Исследование каждого из этапов (абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения) может выполняться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и посредством изучения фактической фармакодинамической активности самого активного вещества.

Информация о распределении и выведении активного вещества из организма является необходимой во всех случаях, когда данные о распределении и выведении активного вещества являются обязательными для определения дозы лекарственного препарата для человека, а также для химиотерапевтических веществ (антибиотиков и др.) и веществ, использование которых зависит от их нефармакодинамических эффектов (например, диагностические препараты и др.).

Исследования in vitro целесообразно проводить с использованием тест-систем, полученных от человека, нежели с использованием тест-системам животного происхождения (например, исследование связывания активного вещества с белками, метаболизма, лекарственных взаимодействий).

В регистрационном досье лекарственного препарата необходимо представлять результаты фармакокинетических исследований фармакологически активных веществ. При использовании новых фиксированных комбинаций известных активных веществ, которые уже были исследованы в соответствии с положениями актов по вопросам обращения лекарственных средств, входящих в право Союза, информация о собственных фармакокинетических исследованиях, проведенных заявителем, может отсутствовать в регистрационном досье, если такое решение обосновано результатами исследований токсичности и экспериментальных терапевтических исследований.

Программа фармакокинетических исследований должна обеспечивать сравнение фармакокинетических данных полученных у животных и человека и экстраполяцию на человека результатов изучения фармакокинетики, полученных у животных.

4.2.3. Токсикология.

4.2.3.1. Токсичность активного вещества лекарственного препарата при однократном введении.

Документы регистрационного досье лекарственного препарата по исследованию токсичности при однократном введении включают качественный и количественный анализ токсических проявлений, которые могут возникнуть вследствие однократного введения активного вещества или веществ, содержащихся в лекарственном препарате в таких же пропорциях и таком же физико-химическом состоянии, как и в готовом лекарственном препарате.

Исследования токсичности при однократном введении необходимо проводить в соответствии с руководствами Комиссии или при их отсутствии - соответствующими руководствами государств-членов.

4.2.3.2. Токсичность при повторном (многократном) введении.

Документы регистрационного досье по исследованию токсичности при повторном (многократном) введении должны отражать выявление любых физиологических и (или) патологоанатомических изменений, возникших в результате многократного введения активного вещества или комбинации активных веществ, и определение того, как эти изменения зависят от дозы.

В регистрационном досье предпочтительно приводить информацию, полученную в результате проведения 2 исследований: краткосрочного (продолжительностью 2 - 4 недели) и долгосрочного.

Продолжительность долгосрочного исследования зависит от продолжительности клинического применения лекарственного препарата.

Его целями являются экспериментальное определение и описание потенциальных нежелательных явлений, которые должны быть учтены при проведении клинических испытаний.

Продолжительность испытаний токсичности при многократном введении должна соответствовать руководствам Комиссии, а при их отсутствии - соответствующим руководствам государств-членов.

4.2.3.3. Генотоксичность.

В регистрационном досье лекарственного препарата приводится информация о мутагенном и кластогенном потенциале лекарственного препарата, целью которой является выявление нарушений, которые может вызвать активное вещество в генетическом материале отдельного организма или клетках. Мутагенные вещества опасны для здоровья человека, поскольку действие мутагена вызывает мутации в половых клетках и возникновение наследственных нарушений, а также мутации в соматических клетках, что может приводить к развитию злокачественных новообразований. Эти исследования являются обязательными для всех новых активных веществ.

4.2.3.4. Канцерогенность.

В регистрационном досье лекарственного препарата приводится информация об исследованиях его канцерогенного потенциала, которые обычно проводятся в следующих случаях:

лекарственный препарат предназначен для длительного непрерывного или периодического (с перерывами) применения в течение всей жизни больного;

при проведении исследований токсичности при многократном введении лекарственного препарата выявлены изменения с предполагаемым канцерогенным потенциалом в тест-системах;

активное вещество принадлежит к химическому классу или близко по структуре к известным канцерогенам либо ко-канцерогенам (если препарат относится к тому же фармакологическому (химическому) классу соединений либо имеет аналогичную структуру или если вывод сделан на основании данных исследования токсичности при многократном введении).

Нет необходимости проводить исследования канцерогенного потенциала безусловно генотоксичных соединений, так как указанные соединения являются канцерогенами, представляющими опасность для людей. Если такой лекарственный препарат предназначен для длительного лечения больных, возможно, потребуется проведение долговременного исследования для выявления раннего онкогенного эффекта.

4.2.3.5. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность.

В регистрационном досье лекарственного препарата приводится информация об исследованиях возможных нарушений репродуктивной функции у мужчин и женщин, а также негативного влияния на потомство.

Указанные исследования осуществляются с помощью соответствующих испытаний, которые включают исследования влияния лекарственного препарата на репродуктивную функцию половозрелых самцов и самок животных, исследования токсического и тератогенного влияния на потомство на всех стадиях развития от зачатия до половой зрелости, а также исследования латентных эффектов, когда исследуемый лекарственный препарат вводился беременным самкам животных.

Отсутствие подобных исследований в регистрационном досье лекарственного препарата должно быть соответствующим образом обосновано.

В зависимости от показаний к применению лекарственного препарата может потребоваться проведение дополнительных исследований (например, исследования влияния на развитие потомства), когда обосновано введение лекарственного препарата неполовозрелым животным.

Документы по доклиническим исследованиям должны содержать информацию об исследовании эмбриофетальной токсичности, которое проводится, как правило, на 2 видах млекопитающих, одним из которых должны быть не грызуны. Исследования перинатальной и постнатальной токсичности должны проводиться по крайней мере на одном виде животных.

Если известно, что метаболизм активного вещества у определенного вида животных аналогичен метаболизму активного вещества у человека, при проведении исследований целесообразно использовать именно этот вид.

Желательно также, чтобы один из видов животных был тем самым, который использовался при проведении исследований токсичности при многократном введении.

4.2.3.6. Местная переносимость.

Документы по доклиническим исследованиям должны содержать информацию о местной переносимости. Указанная информация отражает изучение и определение местного действия лекарственного препарата (активных и вспомогательных веществ) на ткани организма в участках, которые могут контактировать с лекарственным препаратом в результате его введения при клиническом применении.

Стратегия исследования должна быть направлена на то, чтобы любое механическое влияние введения или действие, обусловленное физико-химическими свойствами лекарственного препарата, отличить от токсического или фармакодинамического эффекта.

В регистрационном досье лекарственного препарата должно быть доказано, что исследование местной переносимости лекарственного препарата осуществлялось с использованием лекарственного препарата, разработанного для применения человеком. В рамках указанного исследования животным контрольной группы вводятся носитель (растворитель) для введения исследуемого лекарственного препарата и (или) вспомогательные вещества. При необходимости следует представить информацию о дополнительном включении группы положительного контроля или вещества сравнения.

Дизайн исследования местной переносимости лекарственного препарата (выбор видов животных, продолжительности, частоты, способа введения, дозы) зависит от задач исследования и предполагаемых особенностей клинического применения лекарственного препарата. При необходимости представляется информация о проведенных исследованиях обратимости местных повреждений.

Информацию об исследованиях на животных можно заменить данными испытаний, полученными с использованием валидированных методик in vitro, если результаты исследований имеют сопоставимое качество и пригодны для анализа безопасности.

Должен быть оценен сенсибилизирующий потенциал химических веществ, применяемых местно (например, дермальные, ректальные, вагинальные), с использованием по меньшей мере одной тест-системы (исследование на морских свинках или местных лимфатических узлах).

5.1. Содержание модуля 5.

5.2. Перечень всех клинических исследований (испытаний) в виде таблиц.

Особое внимание необходимо обратить на наличие в регистрационном досье следующей информации:

а) клиническая информация, которая должна позволить сформировать достаточно обоснованные и достоверные с научной точки зрения выводы о том, удовлетворяет ли лекарственный препарат условиям регистрации. Представлению подлежат результаты всех клинических испытаний (как благоприятные, так и неблагоприятные (отрицательные результаты));

б) клиническим испытаниям всегда должны предшествовать соответствующие фармакологические и токсикологические исследования (проведенные на животных), информация о которых приводится в модуле 4 регистрационного досье. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными по результатам фармакологических и токсикологических исследований. Для этого заявитель должен представить ему по крайней мере брошюру исследователя, в которой содержится вся соответствующая информация, известная на дату начала клинических испытаний (включая химические, фармакологические и биологические данные, результаты токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных, а также результаты предыдущих клинических испытаний, представляющих адекватные данные, необходимые для обоснования характера, масштаба и продолжительности планируемого исследования). Полные отчеты о фармакологических и токсикологических исследованиях должны представляться по требованию. При использовании материалов, полученных от человека или животных, до начала исследования должны быть приняты все меры, обеспечивающие безопасность с точки зрения возможной передачи инфекционных агентов;

в) держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить хранение основной документации клинического исследования (в том числе индивидуальных регистрационных карт) у владельцев полученных результатов (за исключением медицинских карт стационарных (амбулаторных) больных (пациентов)):

в течение 15 лет с даты завершения или прекращения исследования;

в течение 2 лет с даты последней регистрации в государствах-членах при условии отсутствия в Союзе ожидающих утверждения или находящихся на рассмотрении заявлений о регистрации;

в течение 2 лет с даты формального прекращения клинической разработки исследуемого лекарственного препарата.

Медицинские карты стационарных (амбулаторных) больных (пациентов) должны храниться в соответствующих условиях в течение срока, предусмотренного законодательством государства-члена, в соответствии с максимальным периодом времени, разрешенным клиническим центром, институтом или учреждением частной практики.

Документы могут храниться в течение более длительного срока, если этого требуют соответствующие регламентирующие правила или по соглашению со спонсором исследования.

Спонсор исследования обязан уведомлять клинический центр, институт или учреждение частной практики об отсутствии необходимости дальнейшего хранения документов.

Спонсор исследования или другой собственник (владелец) данных должен хранить всю другую документацию, имеющую отношение к исследованиям, в течение всего срока, в течение которого лекарственный препарат имеет регистрационное удостоверение.

Эта документация включает:

протокол, содержащий обоснование, цели, статистический план и методологию исследования с условиями его проведения, организацию (управление) исследования, подробную информацию об исследуемом лекарственном препарате, использованном стандарте (препарате сравнения и (или) плацебо);

стандартные операционные процедуры;

все письменные отзывы по протоколу и процедурам, брошюру исследователя, индивидуальную регистрационную карту каждого субъекта исследования;

итоговый отчет;

сертификат о прохождении аудита (при наличии).

Заключительный отчет должен храниться спонсором исследования или его правопреемником в течение 5 лет с даты окончания действия регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. Держатель регистрационного удостоверения должен принять дополнительные меры по архивированию документации в соответствии правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утверждаемыми Комиссией, и по внедрению подробных руководств (рекомендаций).

Информация об изменении собственника имеющихся данных должна быть оформлена соответствующим образом, данные и документы должны своевременно представляться по требованию соответствующих уполномоченных органов;

г) описание каждого клинического исследования должно содержать достаточное количество информации, необходимой для составления объективного заключения:

протокол, содержащий обоснование, цели, статистический план и методологию исследования с условиями его проведения и организации и подробную информацию об исследуемом лекарственном препарате;

сертификат о прохождении аудита (при наличии);

список исследователей (каждый исследователь должен сообщить свою фамилию, адрес, занимаемую должность, квалификационные данные и обязанности при проведении клинических исследований);

место проведения клинического исследования;

информация о каждом отдельном пациенте, включая индивидуальные регистрационные карты;

заключительный отчет, подписанный исследователем, а при многоцентровом исследовании - всеми исследователями или координатором (главным исследователем);

д) данные клинических исследований, перечисленные в подпунктах "а" - "г" настоящего пункта, должны быть представлены уполномоченным органам, осуществляющим регистрацию лекарственных препаратов. По согласованию с уполномоченными органами заявитель вправе не представлять некоторые из перечисленных сведений. Полная документация должна представляться по запросу уполномоченного органа незамедлительно.

В отчете о результатах многоцентрового исследования, исследователь-координатор должен указать вывод о безопасности и эффективности исследуемого лекарственного препарата от имени всех центров во время многоцентрового исследования;

е) клинические наблюдения по каждому виду исследования должны иметь обобщенный характер и включать следующие данные:

количество и пол субъектов, получивших препараты;

отбор и распределение по возрасту пациентов в исследуемых и контрольных группах;

количество пациентов, досрочно выбывших из исследования, и причин, по которым это произошло;

сведения о том, что происходило с участниками контрольной группы, если контролируемые исследования проводились при указанных выше условиях (не получали лечения, получали плацебо, получали другой лекарственный препарат с известным действием, получали другой вид лечения без применения лекарственных препаратов);

частота наблюдавшихся нежелательных реакций;

сведения о пациентах, входящих в группы повышенного риска (например, люди пожилого возраста, дети, беременные либо женщины репродуктивного возраста или больные, физиологическое или патологическое состояние которых требует особого внимания);

параметры или критерии оценки эффективности и полученных результатов;

статистическая оценка результатов, если этого требует дизайн исследования, и различные воздействующие факторы;

ж) в регистрационном досье должна отображаться информация о наблюдениях исследователя, касающихся:

любых признаков привыкания, зависимости или трудностей, возникающих у пациентов при отмене лекарственного препарата;

любых взаимодействий, имевших место при одновременном введении с другими лекарственными препаратами;

критериев, определяющих необходимость исключения некоторых пациентов из исследования;

летальных случаев во время исследования или в период последующего наблюдения;

з) информация о новой комбинации активных веществ должна быть идентичной данным о новом лекарственном препарате, в регистрационное досье необходимо включать обоснование безопасности и эффективности комбинации;

и) в случае полного или частичного отсутствия в регистрационном досье лекарственного препарата данных, перечисленных в подпунктах "а" - "з" настоящего пункта, необходимо представить объяснение причины отсутствия данных.

Если при проведении клинических исследований будут получены неожиданные результаты, необходимо провести дополнительные доклинические токсикологические и фармакологические исследования и сделать обзор полученных результатов;

к) если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, в регистрационном досье лекарственного препарата необходимо представить описание изменений фармакологического действия в результате многократного применения лекарственного препарата, а также необходимо обосновать выбор дозировок для длительного применения.

5.3. Отчеты о клинических исследованиях (испытаниях).

5.3.1. Отчеты о биофармацевтических исследованиях.

В состав регистрационного досье лекарственного препарата необходимо включить отчеты об исследовании биодоступности, сравнительной биодоступности, биоэквивалентности, корреляции in vitro - in vivo и описание биоаналитических и аналитических методик. При необходимости демонстрации биоэквивалентности лекарственных препаратов должна указываться информация о проведенной оценке их сравнительной биодоступности.

5.3.2. Отчеты о фармакокинетических исследованиях с использованием биоматериалов человека.

К биоматериалам, полученным от человека, относят белки, клетки, ткани и связанные с ними материалы, полученные от человека, которые используются при проведении исследований in vitro или in vivo для оценки фармакокинетических свойств активных веществ. В регистрационном досье лекарственного препарата необходимо представить отчеты об исследовании связывания активного вещества с белками плазмы, метаболизма в печени и взаимодействия активного вещества, а также исследования с использованием других биоматериалов, полученных от человека.

5.3.3. Отчеты о фармакокинетических исследованиях у человека:

в регистрационном досье необходимо описать следующие фармакокинетические характеристики:

абсорбция (с указанием скорости и степени);

распределение;

метаболизм;

выведение.

Необходимо представить описание клинически важных характеристик (включая значение кинетических данных при определении режима дозирования лекарственного препарата для пациентов из групп риска) и различий между человеком и видами животных, использованных при проведении доклинических исследований.

В регистрационном досье лекарственного препарата помимо информации о стандартных фармакокинетических исследованиях с использованием значительного количества образцов при анализе популяционной фармакокинетики, основанных на разреженном отборе проб во время клинических исследований, может приводиться информация о влиянии внутренних и внешних факторов на вариабельность взаимосвязи между дозой и значениями фармакокинетических параметров (реакцией).

Необходимо представить отчеты об исследовании фармакокинетики и первые исследования переносимости лекарственного препарата здоровыми добровольцами и пациентами, отчеты об изучении фармакокинетики с целью оценки влияния внутренних и внешних факторов, а также отчеты о популяционной фармакокинетике;

если лекарственный препарат применяется вместе с другими лекарственными препаратами, в регистрационном досье лекарственного препарата должно быть представлено описание исследования их одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия. Необходимо представить информацию об изучении фармакокинетического взаимодействия активного вещества с другими лекарственными препаратами или веществами.

5.3.4. Отчеты о фармакодинамических исследованиях у человека:

а) в регистрационном досье необходимо подтвердить корреляцию фармакодинамического действия и эффективности, включая:

зависимость доза - эффект и ее развитие во времени;

обоснование режима дозирования и условий введения;

механизм действия, если возможно.

Необходимо представить описание фармакодинамического действия, не связанного с эффективностью. Подтверждение фармакодинамических эффектов у человека не является достаточным обоснованием наличия какого-либо определенного терапевтического эффекта;

б) если лекарственный препарат применяется вместе с другими лекарственными препаратами, необходимо представить описание исследования их одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия лекарственного препарата. Необходимо указать информацию об изучении фармакодинамического взаимодействия активного вещества с другими лекарственными препаратами или веществами.

5.3.5. Отчеты об исследовании эффективности и безопасности.

Должна быть представлена информация о проведенных клинических исследованиях, которые по возможности должны быть рандомизированными и контролируемыми, и в рамках которых исследуемый лекарственный препарат сравнивается с плацебо и (или) лекарственным препаратом с доказанной терапевтической эффективностью, а использование любого другого дизайна исследования необходимо обосновать. Выбор контрольных групп в каждом конкретном случае зависит от этических аспектов и области применения, поэтому в отдельных случаях целесообразнее сравнивать эффективность нового лекарственного препарата с эффективностью лекарственного препарата с доказанной (установленной) терапевтической эффективностью, а не с плацебо.

При представлении оценки необходимо применять меры, позволяющие избежать необъективности, включая методы рандомизации и слепого контроля.

Протокол исследования, включенный в регистрационное досье лекарственного препарата, должен включать описание использованных статистических методов, число пациентов и причины их включения в клиническое исследование (в том числе расчеты статистической мощности исследований), примененный уровень значимости и описание статистической единицы (используемые статистические параметры). Меры, предпринятые для того, чтобы избежать необъективной оценки (особенно методы рандомизации), должны быть соответственно обоснованы и документированы. Информация о включении для участия в клиническое исследование большого количества пациентов не является равноценной заменой соответствующим образом контролируемому исследованию.

При проведении анализа данных о безопасности необходимо уделить внимание обстоятельствам, которые привели к корректировке режима дозирования или необходимости сопутствующего применения другого лекарственного препарата, серьезным нежелательным явлениям, явлениям, которые стали причиной исключения из участия в клиническом исследовании и привели к смерти пациента. Необходимо идентифицировать пациентов или группы пациентов исследования с повышенной степенью риска и обратить особое внимание на потенциально уязвимые группы, количество пациентов в которых может быть небольшим (например, дети, беременные, люди пожилого возраста с ослабленным здоровьем, люди со значительными нарушениями обмена веществ или экскреции и др.). Должна быть описана итоговая оценка безопасности в отношении возможных областей применения лекарственного препарата.

5.3.5.2. Отчеты о неконтролируемых клинических исследованиях, отчеты об анализах данных по нескольким исследованиям и отчеты о других клинических исследованиях.

Эти отчеты необходимо включить в регистрационное досье лекарственного препарата.

5.3.6. Отчеты о пострегистрационном опыте применения.

Если лекарственный препарат уже зарегистрирован в других странах, в регистрационное досье лекарственного препарата необходимо включить информацию о нежелательных реакциях на рассматриваемый лекарственный препарат и лекарственные препараты с тем же активным веществом (по возможности в сравнении с объемом их клинического применения).

5.3.7. Индивидуальные регистрационные карты и перечни пациентов.

К регистрационному досье лекарственного препарата прилагаются индивидуальные регистрационные карты и перечни пациентов, которые подлежат представлению в том же порядке, что и отчеты о клинических исследованиях с индексацией по исследованию и с сохранением конфиденциальности персональных данных пациентов исследования.

Также к регистрационному досье прилагаются данные лабораторных и инструментальных методов исследования, статистической обработки результатов клинических исследований.

Регистрационное досье воспроизведенного лекарственного препарата представляется в соответствии с требованиями настоящего раздела с учетом правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией.

Выбор референтного препарата в исследованиях биоэквивалентности осуществляется в соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемыми Комиссией.

Биоэквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата оригинальному лекарственному препарату должна быть продемонстрирована соответствующими исследованиями биодоступности в соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемыми Комиссией.

Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата должны соответствовать общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению оригинального лекарственного препарата. В случае отличия показаний к применению в сторону расширения или режима дозирования либо пути введения в инструкции по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата от оригинального лекарственного препарата следует представить результаты соответствующих клинических исследований.

6.1. Модуль 1.

В разделе 1.8.2 регистрационного досье воспроизведенного лекарственного препарата заявитель должен представить резюме (до 5 страниц) обоснований и фактов, показывающих, что лекарственный препарат является воспроизведенным лекарственным препаратом соответствующего оригинального лекарственного препарата. Указанное резюме должно содержать информацию о препарате, его качественном составе и количественном содержании в нем активного вещества, его лекарственной форме и профиле безопасности и (или) эффективности его активного вещества по сравнению с активным веществом оригинального препарата, а также при необходимости сведения о биологической доступности и биоэквивалентности данного препарата.

В частных случаях может потребоваться план управления рисками.

При отсутствии в резюме некоторых из перечисленных в настоящем пункте элементов следует представить обоснование их отсутствия в соответствующем разделе регистрационного досье лекарственного препарата.

6.2. Модуль 2.

В обзоре доклинических и клинических данных должны быть указаны:

резюме профиля примесей активного вещества (и в соответствующих случаях - возможные продукты разложения, образующиеся при хранении лекарственного препарата) в сериях лекарственного препарата, который подлежит реализации на фармацевтическом рынке;

оценка исследований биоэквивалентности или объяснение причины, по которой исследования биоэквивалентности не проводились;

обновление литературных публикаций об активном веществе данного лекарственного препарата (данное требование может выполняться посредством указания ссылок на публикации в рецензируемых журналах);

ранее неизвестные или следующие из характеристик препарата и (или) его терапевтической группы пункты в общей характеристике лекарственного препарата, которые следует проанализировать в доклинических и клинических обзорах (резюме) и подкрепить доказательствами из научной литературы и (или) доказательствами, полученными в результате проведения дополнительных исследований;

дополнительная информация, доказывающая, что профили безопасности и (или) эффективности заявленного препарата не отличаются от таковых у референтного препарата в случае различия химических форм активного вещества (солей, эфиров, изомеров, смеси изомеров, комплексов или производных от активного вещества референтного препарата).

6.3. Модуль 3.

Следует представить модуль 3 регистрационного досье лекарственного препарата полностью.

6.4. Модуль 4 и модуль 5.

В отчете о проведении исследований биоэквивалентности необходимо указать сведения об исследователе (с указанием его рабочего места), организации, в которой проводились исследования, и сроке проведения исследований. К отчету необходимо приложить сертификаты аудитов (при наличии).

В отчете о проведении исследований биоэквивалентности или отдельном официальном письме должно указываться подтверждение выбора референтного лекарственного препарата в соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемыми Комиссией. Также указываются следующие сведения о референтном лекарственном препарате:

торговое наименование;

дозировка;

лекарственная форма;

держатель регистрационного удостоверения;

дата регистрации;

номер регистрационного удостоверения;

государство-член, на территории которого зарегистрирован референтный препарат;

номер серии;

наименование производителя;

срок годности;

страна приобретения.

Необходимо представить рекомендацию Экспертного комитета по лекарственным средствам по выбору референтного препарата (при наличии).

Необходимо указать наименование и состав тестируемого препарата, размер серии, дату производства и по возможности дату окончания срока годности.

В приложение к отчету об исследовании также включаются сертификаты анализа серии референтного и тестируемого препаратов, использованных в исследовании биоэквивалентности.

Следует представить официальное письмо, подписанное уполномоченным лицом по качеству производителя и подтверждающее, что количественный состав и производство исследуемого препарата идентичны количественному составу и производству лекарственного препарата, заявленного на регистрацию.

Следует представить дополнительную информацию (в соответствии со структурой общего технического документа регистрационного досье лекарственного препарата), доказывающую, что профили безопасности и (или) эффективности заявленного лекарственного препарата не отличаются от таковых у референтного препарата в случае различия химических форм активного вещества (солей, эфиров, изомеров, смеси изомеров, комплексов или производных активного вещества референтного препарата).

Результаты доклинических, клинических исследований воспроизведенного лекарственного препарата, проведенных в случаях, когда это необходимо, следует включать в соответствующие разделы модуля 4 и модуля 5.

Исследования биодоступности не требуются в случае наличия данных о соответствии воспроизведенного лекарственного препарата критериям, указанным в правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией.

В случае если активное вещество воспроизведенного лекарственного препарата представлено другой солью, эфиром или производным активного вещества зарегистрированного препарата, представляются дополнительная информация (библиографические обзоры) или отчеты соответствующих доклинических и (или) клинических исследований (исследований сравнительной биодоступности), доказывающие отсутствие изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и (или) токсичности воспроизведенного лекарственного препарата. При непредставлении таких доказательств данное вещество рассматривается в качестве нового активного вещества.

Регистрационное досье гибридного лекарственного препарата должно содержать дополнительные данные доклинических и клинических исследований в соответствии с требованиями настоящего раздела.

7.1. Модуль 1.

В разделе 1.8.2 регистрационного досье воспроизведенного лекарственного препарата заявитель должен представить резюме (до 5 страниц) обоснований и фактов, показывающих, что лекарственный препарат является гибридным препаратом по отношению к соответствующему оригинальному препарату. Резюме должно содержать информацию о препарате, активной фармацевтической субстанции, лекарственной форме, дозировках, показаниях к применению, способе применения по сравнению с оригинальным препаратом, а также при необходимости сведения о биодоступности и биоэквивалентности данного препарата.

В определенных случаях может потребоваться план управления рисками.

В случае отсутствия определенных элементов следует представить обоснование их отсутствия в разделе регистрационного досье лекарственного препарата соответствующего расположению данного элемента.

7.2. Модуль 2.

В обзоре доклинических и клинических данных необходимо уделить особое внимание следующим элементам:

резюме профиля примесей активного вещества (и в соответствующих случаях - возможные продукты разложения, образующиеся при хранении лекарственного препарата) в сериях лекарственного препарата, который подлежит реализации на фармацевтическом рынке;

обновление литературных публикаций об активном веществе данного лекарственного препарата (данное требование может выполняться посредством указания ссылок на статьи в рецензируемых журналах);

ранее не известные или следующие из характеристик препарата и (или) его терапевтической группы пункты в общей характеристике лекарственного препарата, которые следует проанализировать в доклинических и клинических обзорах (резюме) и подкрепить доказательствами из научной литературы и (или) доказательствами, полученными в результате проведения дополнительных исследований;

дополнительная информация, доказывающая, что профили безопасности и (или) эффективности заявленного препарата не отличаются от таковых у референтного препарата в случае различия химических форм активного вещества (солей, эфиров, изомеров, смеси изомеров, комплексов или производных от активного вещества референтного препарата).

7.3. Модуль 3.

Следует представить модуль 3 регистрационного досье лекарственного препарата полностью.

7.4. Модуль 4 и модуль 5.

Результаты доклинических и (или) клинических исследований гибридного лекарственного препарата следует включать в соответствующие разделы модуля 4 и модуля 5.

К лекарственным препаратам с подтвержденной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности (к которым относятся, например, лекарственные препараты из сырья природного происхождения (деготь березовый, змеиный яд, продукты пчеловодства, медицинские пиявки, желчь, минералы и др.), активное вещество которых хорошо изучено в медицинском применении, витамины и витаминно-минеральные комплексы, а также лекарственные препараты, фармакологическую активность которых определяет комплекс биологически активных веществ природного происхождения, растворы антисептиков (перекись водорода, йод, бриллиантовый зеленый и др.), вода для инъекций, адсорбенты (уголь активированный и т.д.), карминативные лекарственные препараты, лекарственные препараты из группы раздражающих и обволакивающих средств) должны применяться следующие специальные правила.

Заявитель должен представлять модуль 1, модуль 2 и модуль 3 регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с требованиями части I настоящих Требований.

В модуле 4 и модуле 5 в подробной научной библиографии необходимо указывать доклинические и клинические характеристики лекарственных препаратов.

Для подтверждения хорошо изученного медицинского применения должны быть представлены следующие данные:

а) факторы, которые необходимо учитывать при определении хорошо изученного медицинского применения компонентов лекарственных препаратов:

срок, в течение которого активное вещество используется в медицинской практике;

количественные аспекты использования активного вещества;

частота научных публикаций и актуальность использования активного вещества в течение 5 лет до даты подачи заявления на регистрацию данного лекарственного препарата (со ссылкой на публикации в научных источниках);

согласованность научных оценок.

В целях определения хорошо изученного медицинского применения различных активных веществ может осуществляться оценка за различные периоды времени. Период времени, необходимый для определения хорошо изученного медицинского применения активного вещества, должен составлять не менее 10 лет с момента его документированного применения как минимум в 3 государствах-членах. Биологические лекарственные препараты и лекарственные препараты, для которых требуется проведение исследований биоэквивалентности и (или) клинических исследований, не относятся к категории лекарственных препаратов с хорошо изученным применением;

б) материалы регистрационного досье, представленные заявителем, должны включать документы и данные по всем аспектам оценки безопасности и эффективности, содержащие или предоставляющие ссылку на обзор соответствующей литературы с учетом пред- и пострегистрационных исследований и опубликованной научной литературы относительно результатов эпидемиологических исследований и особенно сравнительных эпидемиологических исследований, всю документацию (как с положительными результатами оценки, так и с отрицательными результатами оценки лекарственного препарата). Библиографическая ссылка на другие источники доказательств эффективности и безопасности лекарственного препарата (пострегистрационные исследования, эпидемиологические исследования и т.п.), за исключением данных, касающихся методов контроля и испытаний, может быть доказательством безопасности и эффективности лекарственного препарата при условии, что в регистрационном досье четко объяснено и обосновано использование этих источников информации;

в) в документах и данных регистрационного досье лекарственного препарата необходимо обосновать, почему может считаться доказанным приемлемый уровень безопасности и (или) эффективности несмотря на отсутствие некоторых исследований;

г) в доклинических и (или) клинических обзорах модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата необходимо пояснить значимость любых представленных данных для предлагаемого к регистрации лекарственного препарата, если они отличаются от данных уже зарегистрированного лекарственного препарата. Необходимо представить обоснование по поводу того, можно ли заявленный лекарственный препарат считать подобным уже зарегистрированному лекарственному препарату несмотря на существующие различия;

д) пострегистрационный опыт использования лекарственного препарата может быть представлен в виде информации об использовании других лекарственных препаратов, содержащих те же активные вещества;

е) в случае если лекарственный препарат имеет опыт применения на рынках третьих стран, следует представить периодический обновляемый отчет по безопасности лекарственного препарата за 5 лет до даты подачи заявления на регистрацию.

Для новых лекарственных препаратов, представляющих собой комбинацию 2 или более ранее известных активных веществ в одной лекарственной форме (то есть активных веществ, входящих в состав комбинированного лекарственного препарата, но ранее зарегистрированных в составе однокомпонентных препаратов), представляется полное регистрационное досье (модули 1 - 5) в соответствии с частью I настоящих Требований. Модуль 3 включает сведения о производстве, контроле качества и производителе каждого активного вещества, входящего в состав комбинированных лекарственных препаратов (при этом однокомпонентные лекарственные препараты, представленные в комбинированной упаковке, не могут рассматриваться в качестве комбинированных лекарственных препаратов). В модулях 4 и 5 представляются результаты доклинических и клинических исследований заявляемых на регистрацию комбинаций активных веществ.

При подготовке регистрационного досье комбинированного лекарственного препарата, а также при проведении экспертизы соответствующих документов регистрационного досье руководствуются положениями актов органов Союза в сфере доклинической и клинической разработки комбинированных лекарственных препаратов.

(абзац введен решением Совета Евразийской экономической комиссии от 22.05.2023 N 60)

Для регистрации биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата представляются данные сравнительных исследований его с референтным биологическим лекарственным препаратом. Качество, безопасность, эффективность и иммуногенность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата на производственной, доклинической и клинической фазах его разработки должны сравниваться с одним и тем же референтным биологическим лекарственным препаратом в соответствии с правилами исследования биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемыми Комиссией. Регистрационное досье биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата представляется в соответствии с требованиями настоящего раздела.

10.1. Модуль 1.

10.1.1. В разделе 1.8.2 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата заявитель должен представить резюме обоснований и фактов, показывающих, что лекарственный препарат, для регистрации которого подается заявление, является биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом оригинальному лекарственному препарату. Резюме должно содержать информацию о лекарственном препарате, активном веществе, лекарственной форме, дозировках, показаниях к применению и способе применения в сравнении с аналогичной информацией об оригинальном лекарственном препарате.

10.1.2. В разделе 1.10 модуля 1 регистрационного досье лекарственного препарата вместе с краткой информацией о системе фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения представляется план управления рисками на заявляемый на регистрацию биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат.

10.1.3. При отсутствии определенных элементов регистрационного досье следует представить обоснование их отсутствия в соответствующем разделе данного модуля.

10.2. Модуль 2.

В обзоре данных по качеству, обзорах доклинических и клинических данных необходимо дополнительно представить сравнительную информацию о заявляемом лекарственном препарате и референтном лекарственном препарате, а также привести критерии выбора референтного препарата и их обоснование.

торговое наименование;

дозировка и лекарственная форма;

наименование держателя регистрационного удостоверения;

дата регистрации и номер (номера) регистрационного удостоверения;

государства-члены, в которых зарегистрирован референтный препарат;

номер серии референтного препарата, использованной для исследований и фармацевтической разработки;

наименование производителя;

срок годности;

страна приобретения.

При наличии необходимо представить рекомендацию Экспертного комитета по лекарственным средствам по вопросу выбора референтного препарата.

Необходимо указать наименование и состав исследуемого препарата (препаратов), размер серии, дату производства и, если возможно, дату окончания срока годности.

Необходимо представить обоснование объема проведенных сравнительных доклинических и (или) клинических исследований исходя из требований правил проведения исследований биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией. В приложении к отчету об исследовании необходимо представить копии сертификатов анализа серий референтного и исследуемого препаратов, использованных в исследовании.

10.3. Модуль 3.

В модуле 3 регистрационного досье лекарственного препарата необходимо дополнительно представить следующие данные с учетом требований правил проведения исследований биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией:

а) подтверждение сходства молекулярных и биологических характеристик активных веществ биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и референтного биологического лекарственного препарата (данные по первичной структуре и структурам более высокого порядка, посттрансляционным модификациям (включая в частности гликоформы) биологической активности, чистоте, примесям);

б) подтверждение сходства характеристик лекарственного препарата (лекарственная форма, количественный и качественный состав, дозировка, способ применения, условия хранения, срок хранения, стабильность, профиль примесей) биосимиляра и референтного биологического лекарственного препарата;

в) при наличии различий в примесях и вспомогательных веществах должно быть оценено их потенциальное влияние на профиль клинической безопасности и эффективности биосимиляра и представлено обоснование приемлемости этих различий (по результатам собственного исследования или данных, приведенных в научной литературе), при наличии различий, клиническая значимость которых неизвестна, особенно в плане безопасности, требуется проведение дополнительных исследований в пред- и пострегистрационный период;

г) полное описание и данные по производственному процессу, (начиная с разработки экспрессирующих конструкций (систем), исходного штамма-продуцента и банков клеток, культуры (культивирования) клеток, сбора, очистки, дополнительных производственных процессов после выделения и очистки продукта, наполнения контейнеров для нерасфасованного продукта и готовой лекарственной формы и заканчивая хранением);

д) данные об исследованиях, проводимых в ходе фармацевтической разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата для определения и обоснования его лекарственной формы, состава и системы упаковки (укупорки) (включая их целостность для пр�