Распоряжение Коллегии ЕЭК от 27.12.2022 № 236 "О проекте решения Совета Евразийской экономической комиссии "О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза""

1. Одобрить проект решения Совета Евразийской экономической комиссии "О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза" (прилагается) и представить его для рассмотрения Советом Евразийской экономической комиссии.

2. Настоящее распоряжение вступает в силу с даты его опубликования на официальном сайте Евразийского экономического союза.

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 98, Совет Евразийской экономической комиссии РЕШИЛ:

1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85, изменения согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 180 календарных дней с даты его официального опубликования.

1. Абзац второй пункта 4 дополнить предложением следующего содержания: "Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, предназначенных для оказания местного действия или для местного применения, проводятся в соответствии с требованиями согласно приложениям N 11 – 13.".

2. В пункте 11:

а) в абзаце восьмом слова "биологическая эквивалентность", "биоэквивалентность"" заменить словами "биоэквивалентность";

б) после абзаца двадцать первого дополнить абзацем следующего содержания:

"сокращенное досье" – регистрационное досье лекарственного препарата, объем фармацевтической разработки которого не предусматривает проведения полных токсикологических и клинических исследований и включения их результатов в модули 4 и 5 регистрационного досье;";

в) в предложении первом абзаца двадцать четвертого слова ", (необязательно в одинаковом количестве или лекарственной форме) или одинаковую соль или эфир" заменить словами "необязательно в одинаковом количестве, или лекарственной форме, либо в виде той же соли или того же эфира".

3. Предложение второе абзаца второго пункта 33 изложить в следующей редакции: "Если такие сведения в общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата отсутствуют, рекомендуется, чтобы субъекты исследования начали прием пищи за 30 минут до приема лекарственного препарата и завершили его в течение 30 минут.".

4. В приложении N 1 к Правилам:

а) предложение первое абзаца первого раздела IV после слов "лекарственный препарат" дополнить словами "в момент применения";

б) в предложении первом абзаца первого раздела VII слова "является водным раствором" заменить словами "применяется в виде водного раствора".

1. Настоящие Требования определяют порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов, содержащих известное действующее вещество (вещества), в лекарственных формах, оказывающих местное действие (далее – препараты местного действия), и представления результатов этих исследований в разделах 2.5 и 2.7 модуля 2 и в модуле 5 регистрационного досье. Дополнительные аспекты изучения таких лекарственных препаратов приведены в приложениях N 12 и 13 к Правилам проведения исследований биоэкивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 (далее – Правила).

2. Настоящее Требования содержат детализацию объема исследований препаратов местного действия с учетом Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, в зависимости от вида лекарственного препарата с учетом Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. N 202.

3. Препараты местного действия применяются с целью оказания локального эффекта, например:

дерматологические лекарственные препараты (кремы, мази);

лекарственные препараты для ингаляций в форме порошка или аэрозоли;

глазные капли и ушные капли;

назальные лекарственные препараты;

перорально, вагинально или ректально применяемые препараты местного действия.

Системное действие (если такое имеется), рассматривается для этих групп лекарственных препаратов как нежелательное действие.

4. В случае изменения технологии, состава (например, при изменении физико-химических свойств лекарственного препарата, изменении вспомогательных веществ) или лекарственной формы препаратов местного действия могут изменяться их безопасность и (или) эффективность, а также и степень проникновения действующего вещества в системную циркуляцию. Кроме того, при нанесении на кожу или слизистые оболочки сам носитель действующего вещества (формообразующий компонент лекарственной формы, представляющий собой композицию вспомогательных веществ) может оказывать влияние на патогенез заболевания.

5. В случае если невозможно оценить биодоступность лекарственного препарата с использованием фармакокинетических, фармакодинамических конечных точек или конечных точек in vitro, такой лекарственный препарат не допускается рассматривать в качестве воспроизведенного лекарственного препарата. В то же время объем фармацевтической разработки таких лекарственных препаратов соответствует сокращенному досье. В отношении таких препаратов при подаче заявления на регистрацию следует указывать их отнесение к типу гибридных лекарственных препаратов.

Для препаратов местного действия отсутствие указанных данных о доклиническом и клиническом исследовании, необходимо обосновать в разделах 2.4 и 2.5 модуля 2 регистрационного досье.

6. При внесении значимых изменений II типа необходимо доказать терапевтическую эквивалентность по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату (далее – препарат сравнения). Выбор исследований и отсутствие данных должны быть обоснованы заявителем в разделе 2.5 (и, если это применимо к виду заявления на регистрацию – также в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.

7. Требования к объему данных об исследованиях препаратов местного действия, представляемых в регистрационном досье таких препаратов, в зависимости от вида заявления на регистрацию и степени отличия от препарата сравнения приведены в таблице.

________________

1 В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" – "в" пункта 2 таблицы возможно часть исследований описать путем указания ссылки на первоначально одобренное регистрационное досье, вместе с тем необходимо представить результаты собственных исследований.

2 В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" – "в" пункта 3 таблицы, а также для воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов изменений, указанных в подпункте "д" пункта 2 таблицы, необходимо подтвердить терапевтическую эквивалентность с препаратом сравнения с использованием валидированных моделей. Допускается не представлять экспериментальные данные в случаях, ограниченных незначительными изменениями, которые не расцениваются в качестве существенных с точки зрения безопасности и эффективности лекарственного препарата, отсутствие данных необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. Если заявителем не представлено каких-либо обоснований, необходимо проведение клинических исследований.

3 Четкое разграничение между категориями заявлений, указанными в таблице, в ряде случаев затруднительно. В отношении дерматологических препаратов местного действия добавление вспомогательных веществ (например, для усилителя проникновения действующего вещества) применяется подпункт "б" пункта 3 таблицы и требуется проведения расширенных исследований (как для изменений в рамках подпункта "г" пункта 2 таблицы).

В отношении всех изменений, описанных в таблице, соответствующие разделы регистрационного досье должны содержать анализ выбора программы исследований или достаточное обоснование их отсутствия.

8. Для формирования модуля 5 регистрационного досье в зависимости от лекарственного препарата требуется либо представление полного регистрационного досье, либо представление данных соответствующих связующих исследований в указанном модуле регистрационного досье. Результаты связующих исследований могут использоваться в случаях, когда действующее вещество зарегистрировано в составе лекарственных препаратов с другими путями введениями. Необходимо обосновать возможность использования связующих исследований вместо реализации полной программы клинической разработки.

9. Для препаратов местного действия необходимо подтвердить, что лекарственный препарат (воспроизведенный или гибридный) терапевтически эквивалентен препарату сравнения.

10. Для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо проведение клинических исследований, особенно для дерматологических препаратов местного действия (за исключением лекарственных препаратов, указанных в разделе Х приложения N 1 к Правилам). Заявитель вправе использовать указанные в приложении N 13 к Правилам модели исследований или разработать альтернативные модели исследований. Для этой цели в зависимости от ситуации допускается проводить:

фармакодинамические исследования с участием человека;

исследования локальной биодоступности с участием человека;

исследования на животных (если применимо);

исследования in vitro (если применимо).

Все модели (методики проведения) указанных исследований должны быть валидированы. Кроме того, необходимо с использованием соответствующих методик изучить вопросы безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия.

11. При разработке альтернативных моделей исследований допускается использование моделей, приведенных в препарат-специфичных указаниях государств – членов Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для медицинского применения для таких же или аналогичных действующих веществ и лекарственных форм препаратов местного действия. Разработку альтернативных моделей, использованные препарат-специфичные указания, а также данные по безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля 2 регистрационного досье.

12. Критерии приемлемости границ эквивалентности должны быть определены заранее, необходимое для исследования количество пациентов должно быть оценено в протоколе клинического исследования до начала исследования с использованием соответствующих статистических подходов. Выбор границ эквивалентности для исследуемого препарата местного действия по отношению к препарату сравнения зависит от действующего вещества и используемых параметров оценки эквивалентности и должен быть обоснован заявителем. Указание в отчете о проведенном исследовании стандартных границ эквивалентности также требует обоснования для данной группы изучаемых препаратов местного действия.

13. Подтверждение терапевтической эквивалентности исключительно на основании факта различий в действии изучаемых препаратов местного действия и плацебо недостаточно. В зависимости от ожидаемого ответа на плацебо и необходимости наличия группы отрицательного контроля требуется проведение исследования для 3 групп добровольцев, позволяющего сравнить действие плацебо, исследуемого препарата местного действия и препарата сравнения. Проведение исследований для 2 групп добровольцев допускается в случае, если это обосновано применяемыми принципами биостатистического анализа. Выбор дизайна исследования также должен быть обоснован заявителем в протоколе клинического исследования и в отчете о результатах исследования.

14. Если вместо клинических исследований выбрана другая модель доказательства эквивалентности, то для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо показать и обосновать релевантность модели (модель должна быть валидирована), в том числе необходимо подтвердить ее применимость в отношении указываемых при регистрации режима и способа применения лекарственного препарата. Для большинства разработанных моделей, альтернативных клиническим исследованиям, валидация отсутствует.

15. Для лекарственных препаратов местного действия фармакокинетическая биоэквивалентность не во всех случаях является оптимальным методом для подтверждения терапевтической эквивалентности (к числу исключений относятся, указанные в приложении N 9 к Правилам), поскольку плазменные концентрации не являются показательными для оценки местной эффективности, однако допускается использовать данные о фармакокинетической биоэквивалентности для оценки безопасности лекарственного препарата.

16. Безопасность и местную переносимость препаратов местного действия допускается обосновать путем представления информации о свойствах действующего вещества и выборе известных вспомогательных компонентов. В отдельных случаях требуется проведение дополнительных исследований лекарственного препарата как целостного продукта (смесь действующего вещества и всех вспомогательных веществ) на животных, а также дополнительных исследований с участием человека.

17. Если заявитель исходит из предположения о том, что в исследуемом препарате местного действия количество активного вещества, достигающего системного кровотока и (или) места оказания фармакологического действия, выше, чем в препарате сравнения, и это предположение подтверждено, следует представить в регистрационном досье соответствующие токсикологические данные и данные о безопасности препарата местного действия, полученные в рамках исследований с участием человека. Отказ заявителя от представления таких данных должен быть обоснован в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.

18. В случае если используются вспомогательные вещества, впервые применяемые в составе препаратов местного действия, необходимо представить соответствующие токсикологические, фармакологические данные и данные о безопасности этих препаратов, полученные в рамках исследований с участием человека, для подтверждения того, что данное вспомогательное вещество действительно неактивно и безопасно, а также не имеется нежелательного характера взаимодействия этого вспомогательного вещества с действующим веществом лекарственного препарата.

19. Программу исследований и данные о безопасности препаратов местного действия необходимо рассмотреть в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье, а также обосновать выбор представляемых данных или отказ от представления этих данных. При оценке риска нового лекарственного препарата необходимо учитывать тот факт, что сам патологический процесс может влиять на абсорбцию действующего вещества препарата местного действия или его проникновение в системный кровоток, при этом требуется представление данных о безопасности, полученных с участием человека.

20. Если в отношении препарата местного действия с новым составом заявляются при регистрации новые свойства, их необходимо обосновать в регистрационном досье.

21. В случае изменения характеристик лекарственного препарата (производственной рецептуры, состава, способа производства или модификации лекарственной формы), которое не требует подачи нового заявления на регистрацию с возможностью представления сокращенного досье (изменение, не требующее расширения регистрации), но которое можно рассматривать в качестве значимого изменения II типа, следует представить результаты оценки терапевтической эквивалентности этого препарата, включая его местную переносимость (при необходимости). Если заявителем не обосновано иное требуется представление данных, указанных в разделе III настоящих Требований. Представление этих данных не требуется в случае классификации изменений как незначимых изменений. Значимость изменений необходимо обосновать в разделе 2.5 (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.

1. Настоящее Требования применяются в отношении лекарственных препаратов в лекарственных формах, которые оказывают местное действие в определенном участке (участках) желудочно-кишечного тракта (от полости рта до прямой кишки) и для которых любое системное действие рассматривается как нежелательная реакция (далее – препараты местного действия).

2. Настоящие Требования определяют особенности проведения необходимых исследований биоэквивалентности in vivo и исследований эквивалентности in vitro для подтверждения терапевтической эквивалентности препаратов местного действия, а также включают в себя условия, при соблюдении которых не требуется представление собственных клинических данных.

3. В соответствии с приложением N 1 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 (далее – Правила) необходимо проведение клинических исследований биоэквивалентности для данной группы лекарственных препаратов, однако допускается также использовать готовые или разрабатывать иные экспериментальные модели исследований для доказательства эквивалентности. В зависимости от ситуации можно рассматривать фармакодинамические исследования, исследования локальной доступности с участием человека и если обосновано, исследования на животных или исследования in vitro при условии, что соответствующие методики или модели исследований в достаточной степени надежны (исходя из результатов валидации методики или модели).

4. По сравнению с клиническими и фармакодинамическими конечными точками в клинических исследованиях использование альтернативных моделей (включая методы in vitro и in vivo) способно обеспечить более высокую чувствительность в отношении обнаружения различий между лекарственными препаратами, содержащими одинаковые действующие вещества. Опыт отдельного или комбинированного применения некоторых из этих альтернативных моделей свидетельствует о том, что возможно напрямую или косвенно сравнить локальные концентрации действующих веществ.

5. Терапевтическую эквивалентность препаратов местного действия допускается доказывать с использованием альтернативных моделей при условии, что эти модели подтвердили способность правильно отражать высвобождение и локальную доступность компонентов исследуемого препарата in vivo. Аналогичность высвобождения и локальной доступности действующих веществ является основным фактором, определяющим сходный клинический ответ на препараты для местного применения. В случаях, когда исследования in vitro или фармакокинетические исследования позволяют оценить эти факторы, клинические исследования допускается не проводить.

6. Вид исследований, проведение которых необходимо для подтверждения эквивалентности, определяется на основании тщательного анализа характеристик лекарственного препарата, механизма его действия, патогенеза заболевания, валидности любых исследований in vitro или in vivo, влияний вспомогательных веществ и различий в системах доставки действующего вещества. Отсутствие клинических исследований необходимо обосновать.

7. В настоящих Требованиях приводится описание выбора исследований эквивалентности in vitro и фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo в качестве подходящих моделей для подтверждения терапевтической эквивалентности препаратов местного действия с немедленным или модифицированным высвобождением, содержащих одно и то же действующее вещество. Выбор исследований необходимо обосновать в регистрационном досье с учетом всех важных характеристик, оказывающих влияние на высвобождение in vivo и локальную доступность действующего вещества препарата.

8. Дизайн фармакодинамических исследований и клинических исследований терапевтической эквивалентности зависит от особенностей заболеваний, для лечения которых применяются препараты местного действия. При планировании и проведении исследований отдельных групп и разновидностей лекарственных препаратов необходимо учитывать положения актов органов Евразийского экономического союза, регламентирующих проведение исследований лекарственных препаратов.

9. Настоящие Требования применяются в отношении лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, являющиеся низкомолекулярными соединениями, полученными путем химического синтеза, установлен в Правилах проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89.

10. Настоящие Требования применяются при оформлении заявлений на регистрацию следующих видов лекарственных препаратов:

оригинальные лекарственные препараты (полные заявления в соответствии с разделом I приложения N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее – Правила регистрации и экспертизы));

воспроизведенные лекарственные препараты (в соответствии с подразделом 6 раздела II приложения N 1 к Правилам регистрации и экспертизы);

гибридные лекарственные препараты (в соответствии с подразделом 7 раздела II приложения N 1 и приложением N 11 к Правилам регистрации и экспертизы);

лекарственные препараты с хорошо изученным медицинским применением (в соответствии с подразделом 8 раздела II приложения N 1 к Правилам регистрации и экспертизы);

комбинированные лекарственные препараты (фиксированная комбинация доз) (в соответствии с подразделом 9 раздела II приложения N 1 к Правилам регистрации и экспертизы).

Положения настоящих Требований также применяются при изменении условий регистрации (в соответствии с приложением N 19 к Правилам регистрации и экспертизы).

11. Исследуемые препараты местного действия, должны производиться в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77, с представлением соответствующих документов в составе регистрационного досье.

12. Заявитель вправе обратиться за научной или предрегистрационной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы в уполномоченные органы (экспертные организации) государств – членов Евразийского экономического союза, в том числе в отношении программы и видов исследований лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом.

13. Препараты местного действия подразделяются на следующие категории:

а) по месту действия:

препараты, оказывающие местное действие во рту и (или) в гортани и глотке (например, местноанестезирующие средства, анальгетики локального действия);

препараты, оказывающие местное действие в пищеводе и желудке (например, антациды);

препараты, оказывающие местное действие в проксимальных или дистальных отделах тонкой кишки, в толстой кишке или в прямой кишке (например, противовоспалительные или спазмолитические препараты);

б) по расположению молекулярной мишени действия:

препараты, оказывающие местное действие на внутриклеточную мишень;

препараты, оказывающие действие в просвете желудочно-кишечного тракта или на поверхности клеточной мембраны слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;

препараты, оказывающие местное действие на несколько видов молекулярных мишеней, расположенных внутриклеточно и внеклеточно;

в) по механизму действия:

хелатирующие соединения в пищеварительных соках или желудочно-кишечной среде, связывающиеся с мишенями в просвете желудочно-кишечного тракта (например, фосфат или желчь);

препараты заместительной терапии, доставляющие в желудочно-кишечный тракт эндогенные соединения (например, желчные кислоты);

препараты, изменяющие физико-химические условия в желудочно-кишечном тракте (например, антациды);

препараты, оказывающие физическое воздействие (например, осмотические слабительные и объемообразующие слабительные);

препараты, связывающиеся с рецепторами или мишенями в клетках слизистой оболочки кишечника (например, кортикостероиды, 5-аминосалициловая кислота);

г) по биофармацевтическим и фармакокинетическим свойствам:

абсорбируемые препараты;

неабсорбируемые препараты;

д) по лекарственной форме:

препараты в лекарственных формах с немедленным высвобождением;

препараты в форме растворов;

препараты в жидких лекарственных формах, не являющихся растворами;

препараты в лекарственных формах с модифицированным высвобождением;

е) по состоянию действующего вещества в лекарственной форме:

действующее вещество растворяется в жидкой лекарственной форме (например, раствор, эликсир);

действующее вещество не растворяется в жидкой или мягкой лекарственной форме (например, гель или суспензия);

действующее вещество растворяется в твердой лекарственной форме (например, пастилка);

действующее вещество не растворяется в твердой лекарственной форме (например, таблетка).

14. Общая оценка эквивалентности препаратов местного действия проводится либо в рамках экспертизы регистрационного досье при рассмотрении заявления на регистрацию с представлением сокращенного досье, либо в рамках экспертизы регистрационного досье при рассмотрении заявления о внесении изменений в ранее зарегистрированный лекарственный препарат. В этих случаях терапевтическая эквивалентность предполагает наличие эквивалентности по безопасности и эффективности препаратов местного действия. Для подтверждения терапевтической эквивалентности требуется проведение клинических исследований с клиническими конечными точками, однако можно использовать альтернативные подходы при условии, что они имеют четкое обоснование и соответствующие характеристики, с учетом необходимости оценки проникновения, высвобождения и растворения in vivo. Исследования in vitro или модель (модели) должны оценивать особые характеристики лекарственной формы, подтверждающей эквивалентность. Необходимо представить всестороннее и четкое обоснование выбранного метода (методов) исследования или модели (моделей). Результаты исследований должны быть надежными, воспроизводимыми, а метод – чувствительным и специфичным для заявленных целей.

15. При представлении результатов исследований на моделях, альтернативных моделям клинических и фармакодинамических конечных точек, заявителю необходимо представить документальные доказательства того, что модель корректно отражает высвобождение in vivo действующего вещества и его доступность в местах действия. Для этого заявителю необходимо с использованием собственных экспериментальных или научных медицинских данных представить обоснование релевантности модели в отношении терапевтического эффекта и не меньшей чувствительности модели для обнаружения различий между лекарственными препаратами по сравнению с моделями клинических и (или) фармакодинамических конечных точек.

16. Необходимо установить чувствительность фармакокинетических конечных точек или методов in vitro при введении разных доз оригинального (референтного) лекарственного препарата (далее – препарат сравнения) (например, с помощью научных медицинских данных или данных пилотного исследования).

17. Для подтверждения эквивалентности препаратов местного действия необходимо использовать следующие данные в порядке возрастания предпочтительности их выбора:

а) только данные о фармацевтическом качестве;

б) данные о фармацевтическом качестве и данные, полученные на модели in vitro;

в) данные о фармацевтическом качестве и фармакокинетические данные in vivo;

г) данные о фармацевтическом качестве, и данные, полученные на модели in vitro, и фармакокинетические данные in vivo.

18. Выбранный подход подлежит детальному обоснованию с оценкой всех существенных параметров, отражающих особенности реализации действия лекарственного препарата in vivo для пациентов. Чтобы использовать указанные альтернативные методы, необходимо принимать во внимание, что, помимо способа введения, качество лекарственного препарата (например, оцениваемое по критичным показателям) является обязательным компонентом данных. Например, требование о подтверждении фармакокинетической биоэквивалентности in vivo допускается не применять, если исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения являются растворами и имеют сопоставимые характеристики качества и одинаковый путь введения при аналогичном качественном и количественном составе.

19. Для оценки системной безопасности, если существует риск резкого возрастания серьезного нежелательного воздействия при умеренных различиях между препаратами, следует представить данные о степени абсорбции, даже если с помощью фармакодинамического подхода доказана терапевтическая эквивалентность.

20. В отдельных, специально обоснованных в регистрационном досье заявителем случаях результаты клинических исследований фармакокинетической биоэквивалентности подтверждают терапевтическую эквивалентность исследуемых лекарственных препаратов (например, для лекарственных препаратов, преимущественно абсорбируемых в месте их действия). В таких случаях допускается применять обычные критерии подтверждения биоэквивалентности.

21. Необходимо изучить местную безопасность и переносимость исследуемых лекарственных препаратов. В составе исследуемых лекарственных препаратов необходимо использовать те же вспомогательные вещества и в тех же количествах, что и в препаратах сравнения. При наличии различий во вспомогательных веществах (как известных, так и неизвестных) следует провести дополнительные сравнительные исследования переносимости.

22. Перечень моделей in vitro, предусмотренный настоящими Требованиями, не является исчерпывающим, поэтому допускается применение других моделей, если их применение обосновано заявителем в регистрационном досье с учетом всех особенностей фармакологического действия лекарственного препарата in vivo, существенных для его проникновения, высвобождения и растворения.

23. Допускается применять методы гамма-сцинтиграфии и другие методы визуализации для оценки дезинтеграции лекарственного препарата in vivo и распределения его по желудочно-кишечному тракту. Такие методы допускается использовать, если отсутствует стадия растворения in vivo лекарственного препарата. Методы визуализации следует использовать в комбинации с фармакокинетической оценкой образцов, чтобы описать распределение изучаемого соединения в желудочно-кишечном тракте и соотнести с системной экспозицией (путем оценки частичных площадей под кривыми) при определенной локализации препарата в желудочно-кишечном тракте.

24. Для местного действия лекарственных препаратов в полости рта и (или) в гортани и глотке применяются различные лекарственные формы (например, растворы, суспензии, эликсиры, порошки, таблетки, пастилки, гели, защечные спреи и т. д.). Для подобных лекарственных препаратов применяются схема принятия решений, приведенная на рисунке 1, а также принципы подтверждения эквивалентности, указанные в настоящем разделе, и положения раздела IV настоящих Требований.

25. Если исследуемый лекарственный препарат является раствором или переводится в форму раствора непосредственно к моменту введения и содержит действующее вещество в той же концентрации, что и препарат сравнения в форме раствора, исследования, обосновывающие биоэквивалентную эффективность и безопасность, допускается не проводить. Однако следует учитывать необходимость детального анализа состава вспомогательных веществ, поскольку вспомогательные вещества могут влиять на время, в течение которого лекарственный препарат удерживается в соответствующей части верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, вкусовая привлекательность, поверхностное натяжение раствора, его вязкость и т. д.), растворимость in vivo (например, сорастворители) или стабильность in vivo действующего вещества. При наличии различий во вспомогательных веществах необходимо провести исследование эквивалентности, если только различия в качественном и (или) количественном составе таких вспомогательных веществ нельзя полностью обосновать с помощью других данных, с учетом требований приложений N 1 и 4 к Правилам.

26. В тех случаях, когда исследуемый лекарственный препарат является пероральным раствором, который заявляется на регистрацию как эквивалентный иной пероральной лекарственной форме с немедленным высвобождением, необходимо проведение исследования терапевтической эквивалентности.

27. Если исследуемый лекарственный препарат не является раствором (например, представляет собой твердую лекарственную форму), подтверждение эквивалентной локальной доступности в месте действия на основе фармакокинетических параметров Cmax и AUC для кривой зависимости "концентрация в слюне – время" можно рассматривать в качестве суррогатного показателя терапевтической эквивалентности. Исследования локальной доступности в данном случае выполнимы, поскольку возможно прямое взятие образцов в месте действия (забор слюны). В связи с этим сравнительное исследование доступности in vivo с взятием образцов слюны является вариантом выбора, несмотря на очевидную вариабельность результатов. В соответствии со стандартными методами оценки биоэквивалентности необходимо сравнить фармакокинетические параметры Cmax, AUC и время достижения Cmax (Tmax). Вывод об эквивалентности можно сделать, если 90 %-ный доверительный интервал отношения геометрических средних для каждого параметра находится в границах 80,00 – 125,00 %.

28. В тех случаях, когда действующее вещество в связи с высокой растворимостью высвобождается из лекарственной формы в виде раствора, а не в виде суспензии, можно косвенно оценить локальную доступность или высвобожденное количество при помощи измерения в определенные временные точки количества вещества, остающегося в лекарственной форме, в исследовании in vivo. Кроме того, в тех случаях, когда обосновано, что действующее вещество гомогенно диспергировано в лекарственной форме, количество, остающееся в лекарственной форме, можно оценить по массе. Вывод об эквивалентности можно сделать в соответствии с теми же принципами, которые используются для тестов на растворение in vitro в соответствии с приложением N 5 к Правилам. Сходство профилей растворения необходимо оценивать, основываясь на диапазоне приемлемости, равном ± 10 %, при значении фактора подобия f2 ≥ 50.

29. В тех случаях, когда локальная концентрация в месте действия (например, концентрация в слюне) не измеряется напрямую, необходимо проанализировать с критической точки зрения состав вспомогательных веществ, чтобы удостовериться, что различия во вспомогательных веществах не влияют на локальное время удержания (например, вкусовая привлекательность, поверхностное натяжение, вязкость и т. д.), растворимость in vivo (например, влияние сорастворителей) и (или) стабильность действующего вещества in vivo.

30. Во многих случаях плазменные концентрации невозможно непосредственно использовать в качестве суррогатного показателя терапевтической эквивалентности, поскольку в этих случаях необходимо различить плазменные концентрации, получаемые после локальной абсорбции в местах действия в верхнем отделе пищеварительного тракта (например, в полости рта), и концентрации вследствие абсорбции в других частях желудочно-кишечного тракта (например, в кишечнике). В случае если можно обеспечить оценку с исключением адсорбции в других частях желудочно-кишечного тракта (например, за счет использования активированного угля), плазменные концентрации можно рассматривать в качестве концентраций в местах действия. Вместе с тем необходимо убедиться, что активированный уголь способен блокировать абсорбцию из кишечника до незначимых концентраций по сравнению с системными концентрациями достигаемыми за счет абсорбции из мест действия. В таких случаях требуется исследование биоэквивалентности без блокады желудочно-кишечной абсорбции, чтобы оценить системную безопасность.

31. Стандартная методология сравнительного растворения in vitro не считается показательной для оценки растворения in vivo лекарственного препарата в полости рта и (или) в гортани и глотке.